Hepatito D priežastys ir patogenezė

1977 m. grupė italų tyrėjų virusinio hepatito B pacientų hepatocituose atrado anksčiau nežinomą antigeną. Buvo manoma, kad tai yra 4-asis B viruso antigenas (pagal analogiją su jau žinomais antigenais HBs, HBc, HBe), ir šiuo atžvilgiu jis buvo pavadintas 4-osios graikų abėcėlės raidės – delta – vardu. Vėliau eksperimentiškai užkrėtus šimpanzes kraujo serumu, kuriame yra delta antigeno, buvo įrodyta, kad tai naujas virusas. PSO siūlymu virusinio hepatito D sukėlėjas buvo pavadintas hepatito delta virusu – HDV. Dauguma tyrėjų jo nepriskiria jokiai iš žinomų taksonominių kategorijų, laikydami jį vieninteliu naujos genties – deltaviruso – atstovu. HDV ypatumai siejami su tuo, kad delta dalelės genome nėra sekcijų, koduojančių viruso apvalkalo baltymus. Ši HDV savybė, kartu su nesugebėjimu sukelti infekciją neužsikrėtus kitu virusu (HBV), leido jį priskirti prie viroidui arba virusoidui pirmaisiais šio infekcinio agento tyrimų metais.

HDV (hepatito D virusas) yra sferinė dalelė, kurios skersmuo yra apie 36 nm (28–39 nm), mažiausias iš žinomų gyvūnų virusų. Jį sudaro nukleokapsidė (18 nm), sudaryta iš maždaug 70 delta antigeno (HDAg) ir HDV RNR subvienetų. Išorinį apvalkalą sudaro HBV paviršiaus antigenas. Išorinį HDV apvalkalą sudaro HBsAg.

Yra du HDAg tipai, kurių molekulinė masė yra 24 kDa (HDAg-S) ir 27 kDa (HDAg-L), pasižymintys ryškiais funkciniais skirtumais viruso gyvybiniame aktyvume. Šiuo metu manoma, kad mažoji forma – HDAg-S – yra būtina HDV replikacijai ir padidina HDV RNR replikacijos greitį (viruso replikacijos transaktyvatorius), o didelė forma (HDAg-L) dalyvauja virusinės dalelės surinkime ir sumažina HDV replikacijos greitį. Be to, HDAg-L dalyvauja virusinių baltymų judėjime ląstelėse. Delta antigenas yra lokalizuotas užkrėstų hepatocitų branduoliuose, branduolėliuose ir (arba) nukleoplazmoje. HDAg pasižymi ryškiu RNR jungimosi aktyvumu. Šio jungimosi specifiškumas lemia sąveikos su kita virusine ir ląsteline RNR nebuvimą. HDV genomą vaizduoja viengrandė ciklinė neigiamo poliškumo RNR molekulė, kurios ilgis yra apie 1700 nukleotidų.

HBV ir HDV sąveika lemia ne tik išorinio HDV apvalkalo susidarymą HB-Ag pagalba, bet ir, galbūt, kitus dar iki galo nesuprastus mechanizmus. Šiuo metu neabejojama HDV gebėjimu slopinti HBV replikaciją, dėl ko sumažėja HBeAg ir HBsAg raiška ir slopinamas DNR polimerazės aktyvumas ūminės infekcijos – koinfekcijos – metu.

Yra trys HDV genotipai ir keli potipiai. I genotipas yra paplitęs visuose pasaulio regionuose ir daugiausia cirkuliuoja Europoje, Rusijoje, Šiaurės Amerikoje, Ramiojo vandenyno pietų regione ir Artimuosiuose Rytuose. II genotipas yra paplitęs Taivane ir Japonijos salose. III genotipas daugiausia aptinkamas Pietų Amerikoje ir Centrinės Afrikos Respublikoje. Visi HDV genotipai priklauso vienam serotipui.

HDV yra atsparus aukštai temperatūrai, rūgštys ir UV spinduliuotė jo neveikia. Virusą gali inaktyvuoti šarmai ir proteazės. Pakartotinis užšaldymas ir atitirpinimas jo aktyvumui įtakos neturi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Hepatito D patogenezė

Patekęs į HBV nešiotojo organizmą, delta virusas randa palankias sąlygas daugintis, nes iš karto apsupa save HBs antigeno apvalkalu ir vėliau prasiskverbia į hepatocitus dėl jų paviršiuje esančio polimerizuoto albumino, turinčio afinitetą HBsAg, kuris sudaro išorinį HDV apvalkalą. Ekstrahepatinis HDV dauginimasis nenustatytas.

Delta virusas pasižymi tiek tiesioginiu citopatiniu, tiek imuniniu būdu perduodamu poveikiu, panašiu į HBV. Vienas iš citopatinio poveikio įrodymų yra reikšmingas nekrozinių pokyčių dominavimas prieš uždegiminius, nustatytas morfologiškai ištyrus virusiniu hepatitu D sergančių pacientų kepenų audinį. Tuo pačiu metu gauti duomenys apie HDV citopatinio poveikio nebuvimą esant sunkiems imuninės sistemos sutrikimams, o tai rodo imunologiškai perduodamo hepatocitų pažeidimo mechanizmo buvimą.

Užsikrėtus delta virusu, galimi du delta infekcijos tipai: koinfekcija ir superinfekcija. Pirmasis įvyksta, kai HDV patenka į sveiko žmogaus organizmą kartu su HBV. Superinfekcija išsivysto anksčiau užsikrėtusiems B virusu (pacientams, sergantiems virusiniu hepatitu B arba HBsAg nešiotojais), kai jie papildomai užsikrečia delta virusu.

Hepatitas, atsirandantis dėl koinfekcijos, paprastai vadinamas ūminiu mišrios etiologijos hepatitu HBV, HDV arba ūminiu hepatitu B su delta sukėlėju, pabrėžiant abiejų virusų dalyvavimą ligos patogenezėje. HDV gamyba vyksta kartu su HBV, tačiau aktyvi delta viruso replikacija greičiausiai seka po HBV struktūrinių komponentų (HBsAg) vystymosi, o jos trukmę riboja HBs antigenemijos trukmė. Mišrios etiologijos hepatitas baigiasi po abiejų virusų pašalinimo iš organizmo. Superinfekcijos atveju išsivysto ūminis virusinis hepatitas delta, kuris paprastai vadinamas ūmine delta (super)infekcija virusinio hepatito B nešiotojo.

Šiuo atveju HBV dalyvavimas kepenų pažeidimo vystymesi yra minimalus, o visus atsiradusius patologinius pokyčius ir klinikines apraiškas sukelia delta viruso veikimas. Skirtingai nuo koinfekcijos, kuri paprastai turi ūminę savaime ribojančią eigą, superinfekcijai būdinga sunki progresuojanti eiga iki masinės kepenų nekrozės arba sparčiai progresuojančios cirozės išsivystymo. Taip yra dėl to, kad sergant lėtine HBV infekcija (HBsAg nešiotojams, pacientams, sergantiems virusiniu hepatitu B), HBsAg nuolat susidaro kepenyse dideliais kiekiais, o HDV randa labai palankias sąlygas replikacijai ir savo žalingo poveikio įgyvendinimui. Dauguma tyrėjų neranda jokių specifinių patomorfologinių požymių, būdingų delta hepatitui. Koinfekcijos metu atsiranda panašių pokyčių kaip ir esant „grynam“ ūminiam hepatitui B, tačiau nekrozinis procesas hepatocituose paprastai būna ryškesnis. Lėtinis virusinis hepatitas D pasižymi reikšmingais uždegiminiais ir nekroziniais pokyčiais skiltelėse su ryškiu periportaliniu hepatitu, dideliu proceso aktyvumu kepenyse (vyrauja lėtinis aktyvus vidutinio ir sunkaus aktyvumo hepatitas), greitu kepenų architektūros sutrikimu ir kepenų cirozės morfologinių požymių atsiradimo galimybe ankstyvosiose ligos stadijose (nuo 2 iki 5 metų).