Etomidatas

Etomidatas yra karboksilintas imidazolo darinys. Jį sudaro du izomerai, tačiau veiklioji medžiaga yra tik 11(+)-izomeras. Kaip ir midazolamas, kuriame yra imidazolo žiedas, vaistai fiziologiniame pH patiria intramolekulinį pertvarkymą, dėl kurio žiedas užsidaro ir molekulė tampa tirpi lipiduose. Dėl netirpumo vandenyje ir nestabilumo neutraliame tirpale vaistas daugiausia gaminamas kaip 2 % tirpalas, kuriame propilenglikolis sudaro 35 % jo tūrio. Skirtingai nuo natrio tiopentalo, etomidatas yra chemiškai suderinamas su raumenis atpalaiduojančiais vaistais, lidokainu ir kraujagysles stimuliuojančiais vaistais.

Etomidatas: vieta terapijoje

Į klinikinę praktiką pradėtas vartoti 1972 m., etomidatas greitai išpopuliarėjo tarp anesteziologų dėl palankių farmakodinaminių ir farmakokinetinių savybių. Vėliau dažnas šalutinis poveikis lėmė jo vartojimo apribojimus. Tačiau pastaraisiais metais naudos ir šalutinio poveikio santykis buvo persvarstytas, ir etomidatas vėl pradėtas vartoti klinikinėje praktikoje, nes:

• Etomidatas sukelia greitą miego pradžią ir minimaliai veikia hemodinamiką.
• šalutinio poveikio tikimybė ir sunkumas pasirodė esą perdėti;
• racionalus derinys su kitais vaistais neutralizuoja jo šalutinį poveikį;
• Atsiradus naujam tirpikliui (riebalų emulsijai), sumažėjo šalutinių poveikių dažnis.

Šiuo metu jis daugiausia naudojamas, kai pacientams, sergantiems širdies ir kraujagyslių patologija, reaktyviosiomis kvėpavimo takų ligomis ir intrakranijine hipertenzija, reikalinga greita sekos indukcija ir intubacija.

Anksčiau etomidatas taip pat buvo naudojamas anestezijos palaikymo etape. Dabar dėl šalutinio poveikio jis naudojamas tik trumpalaikėms intervencijoms ir diagnostinėms procedūroms, kur ypač svarbus pabudimo greitis. Psichomotorinių funkcijų atsigavimo greitis yra artimas metoheksitalio greičiui. Miego trukmė po vienkartinės indukcinės dozės tiesiškai priklauso nuo dozės – kiekviena 0,1 mg/kg suleisto vaisto suteikia maždaug 100 sek. miego. Nors nėra įtikinamų duomenų, patvirtinančių antiišemines etomidato savybes, jis plačiai naudojamas neurochirurginėse kraujagyslių intervencijose. Šiuo atveju taip pat atsižvelgiama į jo gebėjimą sumažinti padidėjusį intrakranijinį slėgį. Pacientams, patyrusiems traumą dėl alkoholio ir (arba) narkotikų vartojimo, etomidatas nesukelia hemodinaminės depresijos ir nesunkina pooperacinio psichinės būklės įvertinimo. Vartojant elektrokonvulsinės terapijos metu, traukuliai gali būti ilgesni nei po kitų migdomųjų vaistų vartojimo.

Sedacija nuolatine etomidato infuzija šiuo metu yra ribota laiko. Trumpalaikė sedacija yra tinkamesnė širdies ligomis sergantiems pacientams, kuriems yra hemodinaminis nestabilumas.

Etomidato nerekomenduojama vartoti anestezijai palaikyti ar ilgalaikei sedacijai sukelti.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Poveikis centrinei nervų sistemai

Etomidatas pasižymi migdomuoju poveikiu, kuris yra 6 kartus stipresnis nei metoheksitalio ir 25 kartus stipresnis nei natrio tiopentalio. Jis neturi analgezinio aktyvumo. Suleidus į veną indukcinę vaisto dozę, užmiegama greitai (per vieną dilbio ir smegenų ciklą).

Poveikis smegenų kraujotakai

Etomidatas susiaurina smegenų kraujagysles ir sumažina intrakranijinį slėgį (apie 30 %) bei akispūdį (45 %). Iš pradžių padidėjęs intrakranijinis slėgis reikšmingai sumažėja (iki 50 % įvedus dideles dozes), artėja prie normalaus lygio ir toks išlieka po intubacijos. Kraujospūdis nekinta, todėl ir intrakranijinis slėgis nekinta arba nedidėja. Kraujagyslių reakcija į anglies dioksido kiekį išlieka. Indukcinė etomidato dozė migdomojo poveikio laikotarpiu sumažina akispūdį (30–60 %).

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Poveikis širdies ir kraujagyslių sistemai

Minimalus etomidato poveikis kraujotakai yra pagrindinis jo pranašumas, palyginti su kitais indukciniais vaistais. Pagrindiniai hemodinamikos parametrai išlieka nepakitę, kai širdies pacientams ne širdies operacijose naudojamos įprastinės indukcinės dozės (0,2–0,4 mg/kg). Kai skiriamos didelės dozės ir pacientams, sergantiems vainikinių arterijų liga, hemodinamikos pokyčiai yra minimalūs. Kraujospūdis gali sumažėti 15 % dėl bendro periferinių kraujagyslių pasipriešinimo sumažėjimo. Poveikis susitraukimo ir laidumo funkcijai yra nereikšmingas. Pacientams, sergantiems mitralinio ar aortos vožtuvo liga, kraujospūdis sumažėja maždaug 20 %, gali pasireikšti tachikardija. Senyviems pacientams indukcija etomidatu, taip pat jo palaikomoji infuzija, 50 % sumažina kraujotaką ir deguonies suvartojimą miokarde.

Hemodinaminį stabilumą iš dalies lemia silpna simpatinės nervų sistemos ir baroreceptorių stimuliacija etomidatu. Kadangi vaistas neturi analgezinių savybių, etomidato indukcija neužkerta kelio simpatinei reakcijai į laringoskopiją ir trachėjos intubaciją.

Poveikis kvėpavimo sistemai

Etomidato poveikis kvėpavimui yra daug silpnesnis nei barbitūratų. Stebimas trumpas (3–5 min.) hiperventiliacijos laikotarpis dėl tachipnėjos. Kartais stebimas trumpas apnėjos laikotarpis, ypač greitai vartojant vaistą. Šiuo atveju PaCO2 šiek tiek padidėja, bet PaO2 nekinta. Apnėjos tikimybė žymiai padidėja po premedikacijos ir koindukcijos.

Poveikis virškinimo traktui ir inkstams

Etomidatas net ir po pakartotinio vartojimo neturi įtakos kepenų ir inkstų funkcijai.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Poveikis endokrininei sistemai

Devintajame dešimtmetyje pasirodę duomenys apie etomidato gebėjimą slopinti steroidų sintezę buvo pagrindinė skepticizmo dėl šio vaisto vartojimo priežastis. Tačiau vėlesni lyginamieji tyrimai leido daryti išvadą, kad:

• po indukcijos etomidatu, antinksčių žievės slopinimas yra gana trumpalaikis reiškinys;
• nėra įtikinamų įrodymų apie nepageidaujamą klinikinį rezultatą, susijusį su etomidato indukcija;
• Etomidatas yra saugus naudoti atliekant dideles traumines operacijas, atsižvelgiant į infekcinių komplikacijų, miokardo infarkto ir hemodinaminių sutrikimų atsiradimą.

[ 21 ], [ 22 ]

Poveikis neuromuskuliniam perdavimui

Yra įrodymų apie etomidato poveikį nedepoliarizuojančiųjų raumenis atpalaiduojančių vaistų sukeltai neuromuskulinei blokadai.

Visų pirma, pankuronio poveikis sumažėja, o rokuronio – sustiprėja.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Farmakokinetika

Etomidatas leidžiamas tik į veną, po to jis greitai pasiskirsto organizme, 75 % prisijungdamas prie plazmos baltymų. Vaisto tirpumas lipiduose yra vidutinis; esant fiziologiniam kraujo pH, vaisto jonizacijos laipsnis yra mažas. Pasiskirstymo tūris esant pusiausvyrinei koncentracijai yra didelis ir svyruoja nuo 2,5 iki 4,5 l/kg. Etomidato kinetiką geriausiai apibūdina trijų sektorių modelis. Pradinėje pasiskirstymo fazėje T1/2 yra maždaug 2,7 min., persiskirstymo fazėje – 29 min., o eliminacijos fazėje – 2,9–3,5 val. Etomidatas metabolizuojamas kepenyse, daugiausia esterazės hidrolizės būdu iki atitinkamos karboksirūgšties (pagrindinis neaktyvus metabolitas), taip pat N-dealkilinimo būdu. Hipotermija ir sumažėjusi kepenų kraujotaka gali žymiai sulėtinti etomidato metabolizmą.

Dėl intensyvaus metabolizmo kepenų klirensas yra gana didelis (18–25 ml/min/kg). Bendras etomidato klirensas yra maždaug 5 kartus didesnis nei natrio tiopentalo. Apie 2–3 % vaisto išsiskiria nepakitusio vaisto pavidalu per inkstus, likusi dalis – metabolito pavidalu su šlapimu (85 %) ir tulžimi (10–13 %).

Hipoproteinemija gali padidinti laisvos etomidato frakcijos kiekį kraujyje ir sustiprinti farmakologinį poveikį. Sergant kepenų ciroze, Vdss padvigubėja, tačiau klirensas nekinta, todėl T1/2beta padidėja maždaug dvigubai. Su amžiumi etomidato pasiskirstymo tūris ir klirensas mažėja. Pagrindinis mechanizmas, lemiantis greitą etomidato migdomojo poveikio pabaigą, yra jo persiskirstymas į kitus, mažiau perfuzuotus audinius. Todėl kepenų funkcijos sutrikimas reikšmingai neįtakoja poveikio trukmės. Vaisto kaupimasis yra nereikšmingas. Intensyvus metabolizmas kartu su jau išvardytomis etomidato savybėmis leidžia vaistą skirti kartotinėmis dozėmis arba ilgai infuzuoti.

Elektroencefalografinis vaizdas

EEG etomidato anestezijos metu primena barbitūratų poveikį. Pradinį alfa bangų amplitudės padidėjimą pakeičia gama bangų aktyvumas. Tolesnį anestezijos gilėjimą lydi periodiški slopinimo pliūpsniai. Skirtingai nuo natrio tiopentalo, B bangos neregistruojamos. Etomidatas sukelia nuo dozės priklausomą latencijos padidėjimą ir ankstyvųjų žievės atsakų į klausos impulsus amplitudės sumažėjimą. SSEP amplitudė ir latencija padidėja, todėl padidėja jų stebėjimo patikimumas. Vėlyvosios smegenų kamieno reakcijos nekinta. MEP amplitudė sumažėja mažesniu mastu nei vartojant propofolio.

Etomidatas padidina traukulių aktyvumą epilepsijos židinyje ir gali išprovokuoti epilepsijos priepuolius. Tai naudojama chirurginiu būdu pašalinamų sričių topografiniam patikslinimui. Didelis miokloninių judesių dažnis vartojant etomidatą nėra susijęs su epileptiforminiam aktyvumui. Manoma, kad priežastis gali būti slopinimo ir sužadinimo procesų disbalansas talamokortikalinėje sąveikoje, giliųjų požievinių struktūrų slopinamojo poveikio ekstrapiramidiniam motoriniam aktyvumui pašalinimas.

Etomidatas taip pat sumažina glutamato ir dopamino išsiskyrimą išeminėje zonoje. NMDA receptorių aktyvacija yra susijusi su išeminiu smegenų pažeidimu.

[ 28 ], [ 29 ]

Sąveika

Kadangi etomidatas neturi analgezinio poveikio, jį reikia vartoti kartu su kitais vaistais, pirmiausia su opioidais. Opioidai neutralizuoja dalį nepageidaujamo etomidato poveikio (skausmą vartojimo metu, mioklonusą), tačiau fentanilio dariniai sulėtina etomidato eliminaciją. BD taip pat padeda sumažinti mioklonuso tikimybę ir, skirtingai nei opioidai, nedidina POPV rizikos. Vartojant kartu su etomidatu, galima sustiprinti antihipertenzinių vaistų poveikį.

Kartu vartojant etomidatą su ketaminu titruojant dozes, sumažėja kraujospūdžio, širdies susitraukimų dažnio ir vainikinių arterijų perfuzijos slėgio svyravimai pacientams, sergantiems vainikinių arterijų liga. Kartu vartojant kitus intraveninius ar inhaliacinius anestetikus, opioidus, neuroleptikus, raminamuosius vaistus, pasikeičia atsigavimo laiko charakteristikos, didinant jų poveikį. Vartojant alkoholį, etomidato poveikis sustiprėja.

Specialios reakcijos

Skausmas įvedus

40–80 % pacientų, vartojusių etomidatą, ištirpintą propilenglikolyje (panašiame į diazepamą), jaučia skausmą. Po 48–72 valandų gali išsivystyti paviršinis tromboflebitas. Kaip ir vartojant kitus raminamuosius-migdomuosius vaistus (diazepamą, propofolio), skausmo tikimybė sumažėja naudojant didesnes venas ir prieš tai suleidžiant mažas lidokaino (20–40 mg) arba opioidų dozes. Atsitiktinis etomidato suleidimas į arteriją vietinio ar kraujagyslių pažeidimo nelydi.

Sujaudinimo ir mioklonijos požymiai

Vartojant etomidatą, anestezijos indukcijos etape atsiranda raumenų judesių, kurių dažnis labai svyruoja (nuo 0 iki 70 %). Mioklonijos atsiradimą veiksmingai užkerta kelią premedikacija, įskaitant BD arba opioidus (įskaitant tramadolį). Premedikacija taip pat sumažina psichomotorinio sujaudinimo ir pooperacinio delyro tikimybę, kurie vartojant etomidatą pasireiškia dažniau (iki 80 %) nei po bet kurių kitų migdomųjų vaistų vartojimo į veną. Vartojant etomidatą infuzijos būdu, sumažėja mioklonijos dažnis, skausmas vartojimo metu ir tromboflebitas. Kosulys ir žagsėjimas stebimi maždaug 0–10 % pacientų.

Vartojant propofolio, mioklonus pasireiškia rečiau nei vartojant etomidatą ar metoheksitalį, bet dažniau nei po natrio tiopentalio. Jie stebimi trumpai anestezijos indukcijos metu arba ją palaikant, esant išlikusiam savaiminiam kvėpavimui. Sužadinimas stebimas retai.

Kvėpavimo slopinimas

Etomidatas retai sukelia apnėją ir šiek tiek slopina ventiliaciją bei dujų mainus.

Apnėja vartojant natrio oksibatą atsiranda, kai pasiekiama chirurginio miego stadija (LS dozė 250–300 mg/kg). Dėl lėto pabudimo po trumpalaikių intervencijų reikia palaikyti kvėpavimo takų praeinamumą ir pagalbinę mechaninę ventiliaciją.

Hemodinaminiai pokyčiai

Etomidatas mažai veikia hemodinaminius parametrus.

Alerginės reakcijos

Vartojant etomidatą, alerginės reakcijos yra retos ir apsiriboja odos bėrimu. Vaistas nesukelia histamino išsiskyrimo sveikiems žmonėms ar pacientams, sergantiems reaktyviosiomis kvėpavimo takų ligomis. Kosulio ir žagsėjimo dažnis yra panašus į tą, kuris pasireiškia vartojant metoheksitalą.

[ 30 ], [ 31 ]

Pooperacinis pykinimo ir vėmimo sindromas

Tradiciškai etomidatas buvo laikomas vaistu, dažnai sukeliančiu PONV sindromą. Remiantis ankstesniais tyrimais, šio sindromo dažnis buvo 30–40 %, tai yra dvigubai dažniau nei po barbitūratų vartojimo. Vartojimas kartu su opioidais tik padidino PONV tikimybę. Tačiau naujausi tyrimai kelia abejonių dėl didelio etomidato emetogeniškumo.

Pabudimo reakcijos

Taikant etomidatinę anesteziją, pabudimas įvyksta greičiausiai, aiškiai orientuojantis, aiškiai atsistatant sąmonei ir psichinėms funkcijoms. Retais atvejais galimas sujaudinimas, neurologiniai ir psichiniai sutrikimai, astenija.

Kiti efektai

Ilgalaikė didelių etomidato dozių infuzija gali sukelti hiperosmoliarinę būseną dėl tirpiklio propilenglikolio (vaisto osmoliariškumas yra 4640–4800 mOsm/l). Šis nepageidaujamas poveikis yra daug silpnesnis naujoje etomidato dozavimo formoje (kol kas neregistruotoje Rusijoje), pagamintoje vidutinės grandinės trigliceridų pagrindu, dėl kurių vaisto osmoliariškumas sumažėjo iki 390 mOsm/l.

Įspėjimai

Reikia atsižvelgti į šiuos veiksnius:

• Amžius. Etomidato veikimo trukmė su amžiumi gali šiek tiek ilgėti. Vaikams ir senyvo amžiaus pacientams indukcinė etomidato dozė neturi viršyti 0,2 mg/kg;
• Intervencijos trukmė. Ilgai vartojant etomidatą, galima slopinti steroidogenezę antinksčiuose, sukelti hipotenziją, elektrolitų disbalansą ir oliguriją;
• gretutinės širdies ir kraujagyslių ligos. Pacientams, sergantiems hipovolemija ir pradėjus vartoti dideles etomidato indukcines dozes (0,45 mg/kg), kraujospūdžio sumažėjimas gali būti reikšmingas ir kartu su širdies išstumiamo kraujo sumažėjimu. Kardioversijai etomidatas yra tinkamesnis hemodinaminio stabilumo požiūriu, tačiau jis gali apsunkinti elektrokardiogramos (EKG) vertinimą, jei atsiranda mioklonija;
• gretutinės kvėpavimo takų ligos neturi didelės įtakos etomidato dozavimo režimui;
• gretutinės kepenų ligos. Sergant ciroze, etomidato pasiskirstymo tūris padidėja, o klirensas nekinta, todėl jo pusinės eliminacijos laikas (T1/2) gali būti reikšmingai padidėjęs;
• Ligos, kurias lydi hipoalbuminemija, yra padidėjusio etomidato poveikio priežastis. GHB gali netiesiogiai padidinti diurezę;
• Nėra duomenų apie etomidato saugumą vaisiui. Atskiros nuorodos nurodo jo kontraindikacijas nėštumo ir žindymo laikotarpiu. Jo vartojimas skausmui malšinti gimdymo metu yra netinkamas dėl analgezinio aktyvumo stokos;
• Intrakranijinė patologija. Etomidatą reikia atsargiai vartoti pacientams, kuriems anksčiau buvo traukulių;
• anestezija ambulatorinėse įstaigose. Nepaisant puikių farmakokinetinių savybių, platų etomidato vartojimą ambulatorinėse įstaigose riboja didelis sužadinimo reakcijų dažnis. Kartu vartojant opioidus ir BD, pailgėja atsigavimo laikotarpis. Dėl to etomidatas netenka savo privalumų, kai naudojamas dienos stacionare;

[ 32 ], [ 33 ]