Chromoproteinų apykaitos sutrikimas: priežastys, simptomai, diagnozė, gydymas

Chromoproteinų metabolizmo sutrikimai veikia tiek egzogeninius, tiek endogeninius pigmentus. Endogeniniai pigmentai (chromoproteinai) skirstomi į tris tipus: hemoglobinogeninius, proteinogeninius ir lipidogeninius. Sutrikimai pasireiškia normaliomis sąlygomis susidariusių pigmentų kiekio sumažėjimu arba padidėjimu arba patologinėmis sąlygomis susidariusių pigmentų atsiradimu.

Skiriami vietiniai ir bendrieji pigmento sutrikimai, pirminiai, dažniausiai genetiškai nulemti, ir antriniai, susiję su įvairiais patologiniais procesais.

Hemoglobinogeninės pigmentacijos išsivysto dėl hemoglobino darinių atsiradimo audiniuose. Hemoglobiną sudaro baltymas globinas ir protezinė dalis – hemas, kurios pagrindas yra su geležimi susijęs protoporfirino žiedas. Dėl fiziologinio eritrocitų ir hemoglobino skaidymosi mononukleariniuose fagocituose susidaro pigmentai: feritinas, hemosiderinas ir bilirubinas.

Feritinas yra geležies baltymas, kuriame iki 23 % geležies susijungusi su baltymais. Normaliomis sąlygomis dideliais kiekiais feritino randama kepenyse, blužnyje, kaulų čiulpuose ir limfmazgiuose, kur jo metabolizmas susijęs su hemosiderino, hemoglobino ir citochromų sinteze. Patologinėmis sąlygomis feritino kiekis audiniuose gali padidėti, pavyzdžiui, sergant hemosideroze.

Hemosiderinas susidaro skylant hemui ir yra feritino polimeras. Tai koloidinis geležies hidroksidas, susijęs su ląstelių baltymais, mukopolisacharidais ir lipidais. Hemosiderinas visada susidaro ląstelės viduje sideroblastuose – mezenchiminėse ląstelėse, kurių siderosomose sintetinamos hemosiderino granulės. Kai hemosiderinas atsiranda tarpląstelinėje medžiagoje, jį fagocituoja siderofagai. Hemosiderino buvimas audiniuose nustatomas naudojant Perlo reakciją. Remiantis šios reakcijos rezultatais, hemosideriną galima atskirti nuo hemomelanino, melanino ir lipofuscino. Patologinėmis sąlygomis stebimas per didelis hemosiderino susidarymas (hemosiderozė). Generalizuota hemosiderozė išsivysto esant raudonųjų kraujo kūnelių intravaskulinei irimui (intravaskulinė hemolizė), sergant kraujodaros organų ligomis, apsinuodijimais ir kai kuriomis infekcijomis (gripu, juodlige, maru). Vietinė hemosiderozė pasireiškia esant raudonųjų kraujo kūnelių ekstravaskulinei irimui (ekstravaskulinė hemolizė), pavyzdžiui, mažų ir didelių kraujavimų židiniuose.

Odoje hemosiderozė stebima gana dažnai (sergant lėtine kapiliarine liga, lėtiniu venų nepakankamumu ir kt.). Kliniškai jai būdingos taškinės kraujosruvos, pigmentacija, rečiau telangiektazijos, daugiausia apatinėse galūnėse.

Hemochromatozė gali būti pirminė (idiopatinė) ir antrinė. Pokyčiai turi daug bendro su hemosideroze. Pirminė hemochromatozė yra tezaurizmozė, paveldima daugiausia autosominiu recesyviniu būdu, kurią sukelia fermentų, užtikrinančių geležies absorbciją plonojoje žarnoje, defektas. Padidėjusi geležies absorbcija su maistu lemia jos kaupimąsi dideliais kiekiais įvairiuose organuose ir audiniuose. Klasikinė simptomų triada apima odos pigmentaciją, kepenų cirozę ir cukrinį diabetą. Nurodoma vyraujančio širdies pažeidimo galimybė. Oda yra bronzinės spalvos dėl padidėjusio melanino kiekio, pigmentacija labiausiai pasireiškia atvirose kūno vietose. Tas pats vaizdas stebimas ir antrinės hemochromatozės atveju. Histologiškai pastebimas melanino kiekio padidėjimas epidermio bazinio sluoksnio ląstelėse, o dermoje – hemosiderino nusėdimas perivaskuliniuose elementuose ir aplink prakaito liaukas.

Porfirinai yra hemoglobino pirmtakai, juose nėra geležies. Jų yra nedideliais kiekiais normalioje organizme (šlapime, kraujyje ir audiniuose), ir jie gali padidinti organizmo jautrumą šviesai. Kai sutrinka porfirinų metabolizmas, atsiranda porfirijos, kurioms būdingas porfirinų kiekio padidėjimas kraujyje, šlapime ir išmatose, taip pat staigus odos jautrumo ultravioletiniams spinduliams padidėjimas.

LC Harber ir S. Bickar (1981) išskiria eritropoetinę ir kepenų porfirijos formas. Tarp eritropoetinių formų yra įgimta Ponterio eritropoetinė porfirija, eritropoetinė protoporfirija, o tarp kepenų formų yra vėlyvoji odos porfirija, mišri porfirija, paveldima koproporfirija ir ūminė protarpinė porfirija, kuri pasireiškia be odos pokyčių.

Įgimta eritropoetinė Guntherio porfirija yra labai reta porfirijos forma, paveldima autosominiu recesyviniu būdu, kurią sukelia uroporfirinogeno III-ko-sintazės defektas, dėl kurio susidaro per daug uroporfirinogeno I. Jai būdingas didelis jautrumas šviesai, susijęs su porfirinų fotodinaminiu veikimu. Iškart po gimimo, veikiant saulės spinduliams, atsiranda eritema ir pūslės. Pažeidimų infekcija ir išopėjimas sukelia didelę veido ir rankų deformaciją, sklerodermiją primenančius pokyčius. Dažnai nustatoma hipertrichozė, vokų išvirkimas, keratitas. Dantys nusidažo raudonai.

Histologiškai ištyrus odą, aptinkamos poepiderminės pūslelės, skaidulinėse medžiagose matomos fluorescencinės nuosėdos.

Eritropoetinė protoporfirija yra mažiau sunki, paveldima autosominiu dominantiniu būdu ir ją sukelia fermento ferochelatazės defektas, dėl kurio protoporfirinas kaupiasi kaulų čiulpuose, eritrocituose, kraujo plazmoje, kepenyse ir odoje. Liga pasireiškia kūdikystėje arba ankstyvoje vaikystėje, kai šviesos poveikis sukelia deginimo pojūtį, dilgčiojimą, skausmą, eritemą daugiausia ant veido ir rankų, stiprią edemą, purpurą, pūslelių susidarymą, rečiau – pūsles. Laikui bėgant, oda tampa tanki, rausvai rudos spalvos, atsiranda randinių pokyčių. Gali pasireikšti kepenų funkcijos sutrikimas, įskaitant sparčiai progresuojančią sunkią dekompensaciją.

Histologiškai ištyrus odą, pastebimas epidermio sustorėjimas, o dermoje, ypač viršutinėje jos dalyje, apstu homogeninių, eozinofilinių, PAS teigiamų, diastazei atsparių masių, kurios supa kraujagysles manžečių pavidalu, ir kolbos formos odos spenelių išplitimai. Daugybė kraujagyslių su siaurais liumenais atrodo kaip plačios homogeninės gijos. Jų sienelėse ir poepiderminėse dalyse aptinkama gleivingų medžiagų. Yra lipidų sankaupų, taip pat neutralių mukopolisacharidų ir glikozaminoglikanų.

Elektroninės mikroskopijos tyrimai parodė, kad hialininiai virveliai susideda iš daugiaeilių kraujagyslių pamatinių membranų ir smulkių fibrilinių medžiagų, kuriose galima atskirti atskiras kolageno fibriles. FG Schnaito ir kt. (1975) tyrimai parodė, kad pirmiausia pažeidžiamas kraujagyslių endotelis, iki endotelio ląstelių irimo, o perivaskulinėse srityse yra eritrocitų ir ląstelių detrito, kurie dalyvauja hialininio audinio sintezėje.

Porphyria cutanea tarda yra dažniausiai nepaveldima porfirijos forma, kurią daugiausia sukelia kepenų pažeidimas, dėl kurio sutrinka porfirinų metabolizmas. Pagrindinis defektas yra uroporfirinogeno III dekarboksilazės trūkumas, tačiau jis pasireiškia veikiant nepalankiems veiksniams, pirmiausia hepatotoksiniams (alkoholiui, švinui, sunkiesiems metalams, arsenui ir kt.). Yra pranešimų apie porphyria cutanea tarda išsivystymą pacientams, sergantiems inkstų nepakankamumu ir gydomiems hemodialize, po ilgalaikio estrogenų, tetraciklinų, vaistų nuo diabeto, vaistų nuo tuberkuliozės ir sulfonamidų vartojimo. Kartais ši būklė stebima ir sergant kepenų vėžiu. Laboratoriniai tyrimai rodo padidėjusį uroporfirinų ir (mažesniu mastu) koproporfirinų išsiskyrimą su šlapimu. Dažniausiai serga 40–60 metų vyrai. Pagrindiniai klinikiniai simptomai yra pūslių ir randų susidarymas po saulės spindulių ar traumos. Dažnai stebima hipertrichozė. Gali būti hiperpigmentacija, sklerodermiją primenantys pokyčiai. Aprašytas sklerodermijos tipo ir sklerovitiligininių apraiškų derinys su akių pažeidimais. Pūslės paprastai būna įsitempusios, jų turinys serozinis, retai seroziškai hemoraginis. Atsidarančios pūslės greitai pasidengia seroziškai hemoraginėmis šašeliais, kuriuos atmetus lieka paviršiniai randai. Ant rankų nugarėlių dažnai susidaro epidermio cistos mažų baltų mazgelių pavidalu. Hiperpigmentacijos ir depigmentacijos sričių buvimas suteikia odai margą išvaizdą.

Mišriai porfirijai būdingi bendri simptomai (pilvo krizės, neuropsichiatriniai sutrikimai), panašūs į ūminės intermituojančios porfirijos simptomus, o odos apraiškos yra identiškos kaip ir sergant vėlyvąja odos odos liga. Liga paveldima autosominiu dominantiniu būdu. Pirminis defektas yra fermento protoporfirinogeno oksidazės aktyvumo sumažėjimas. Yra požymių, kad ferochelatazėje yra struktūrinių pokyčių. Priepuolių metu šlapime padidėja kopro- ir uroporfirino, 5-aminolevulino rūgšties ir porfobilinogeno kiekis, šlapime ir išmatose yra X-porfirino peptidų, kurie turi diagnostinę vertę, o išmatose – proto- ir koproporfirinų. Priepuolius išprovokuoja infekcijos, vaistai, ypač barbitūratai, sulfamidai, grizeofulvinas, raminamieji vaistai ir estrogenai.

Paveldima koproporfirija turi panašų klinikinį vaizdą, skiriasi pirminiu defektu (koproporfirinogeno oksidazės trūkumu) ir koproporfirino išsiskyrimu su šlapimu ir išmatomis.

Labai retos hepatoeritropoetinės porfirijos atveju laboratoriniai porfirino metabolizmo sutrikimų rodikliai yra panašūs į tuos, kurie stebimi sergant vėlyvąja odos oda, tačiau padidėja protoporfirino kiekis eritrocituose. Porfirino metabolizmo sutrikimo priežastis dar nenustatyta. EN Edler ir kt. (1981) nustatė uroporfirinogeno dekarboksilazės aktyvumo sumažėjimą ir teigė, kad pacientai, sergantys hepatoeritropoetine porfirija, heterozigotinėje būsenoje yra homozigotiniai geno, sukeliančio vėlyvąją odos odą, atžvilgiu. Kliniškai tai pasireiškia ankstyvoje vaikystėje padidėjusiu jautrumu šviesai, pūsliniais bėrimais, randais su sužalojimais, hipertrichoze ir skderodermaforminiais pokyčiais bei nuolatine dischromija. Dažnai stebimas kepenų pažeidimas ir anemija.

Visų tipų porfirijos odos patomorfologijai būdingos poepiderminės pūslelės. Infiltratas po pūslele daugiausia sudarytas iš blogai diferencijuotų fibroblastų. Dermoje yra hialino sankaupų, panašių į esančias koloidiniame milium. Įgimtos eritropoetinės porfirijos atveju Guntherio hialinas aptinkamas viršutinėje dermos dalyje ir sustorėjusiose kapiliarų sienelėse, o eritropoetinės protoporfirijos atveju – aplink viršutinio dermos trečdalio kapiliarus. Histochemiškai vėlyvosios odos porfirijos atveju kraujagyslių sienelėse aptinkamos PAS teigiamos diastazei atsparios medžiagos, o imunofluorescencijos metodu aptinkami imunoglobulinai, daugiausia IgG. Elektroninė mikroskopija atskleidė kraujagyslių pamatinės membranos reduplikaciją ir aplink jas esančių subtilių fibrilinių medžiagų masių buvimą. Remdamiesi tuo, autoriai priėjo prie išvados, kad pirminiai vėlyvosios odos porfirijos pokyčiai išsivysto kapiliarų kraujagyslėse, odos speneliuose. Be kepenų pažeidimo, kurį sukelia egzogeninės medžiagos, vėlyvosios odos porfirijos histogenezėje vaidmenį atlieka imuninės sistemos sutrikimai.

Odos pokyčiai dėl aminorūgščių apykaitos sutrikimų stebimi sergant pellagra, ochronoze (alkaptonurija), fenilketonurija ir hipertirozinazemija.

Pelagra išsivysto dėl endogeninės arba egzogeninės kilmės nikotino rūgšties ir jos pirmtako aminorūgšties triptofano trūkumo (ilgalaikis badavimas arba nepakankama mityba, kai suvartojama per daug angliavandenių, lėtinės virškinimo trakto ligos, ilgalaikis vaistų, ypač vitaminų PP ir B6 antagonistų, vartojimas). Pelagra pasireiškia kaip sindromas, kuriam būdingas dermatitas, viduriavimas, demencija. Odos pokyčiai dažniausiai yra ankstyviausias simptomas, sunkesnei ligos eigai pasireiškia virškinimo trakto sutrikimai ir psichikos sutrikimai. Odos pokyčiai ryškiausi atvirose kūno vietose. Daugiausia pažeidžiama plaštakų nugarėlė, riešai, dilbiai, veidas, pakaušio kaklo sritis, kur atsiranda smarkiai ribota eritema, kartais susidaro pūslės, vėliau oda sustorėja, sustorėja, pigmentuojasi.

Pelagroidiniai reiškiniai stebimi pacientams, sergantiems Hartnupo sindromu, kuris yra genetiškai nulemtas triptofano metabolizmo sutrikimas, paveldimas autosominiu recesyviniu būdu. Be odos pokyčių, stebima aminoacidurija, stomatitas, glositas, viduriavimas, smegenėlių ataksija, rečiau – akių patologija (nistagmas, diplopija ir kt.), psichikos sutrikimai.

Patomorfologija. Šviežiuose pažeidimuose viršutinėje dermos dalyje yra uždegiminė infiltracija, kartais lydima poepiderminių pūslelių atsiradimo. Ilgai išsilaikiusiuose pažeidimuose stebima vidutinio sunkumo akantozė, hiperkeratozė ir židininė parakeratozė. Padidėjęs melanino kiekis epidermio ląstelėse. Kai kuriais atvejais gali būti stebima giliosios dermos hialinozė ir fibrozė. Paskutinėje proceso stadijoje susilpnėja hiperkeratozė ir hiperpigmentacija, atrofuojasi epidermis, o dermoje išsivysto fibrozė.

Ochronozė (alkaptonurija) paveldima autosominiu recesyviniu būdu ir išsivysto dėl homogentizinės rūgšties oksidazės defekto, dėl kurio pastarosios metabolitai kaupiasi įvairiuose organuose ir audiniuose (sąnarių kremzlėje, ausyse, nosyje, raiščiuose, sausgyslėse, odenoje). Kliniškai stebima hiperpigmentacija, labiausiai ryški veide, pažastyse ir odenoje, taip pat progresuojantis pažeidimas, daugiausia stambiuosiuose sąnariuose ir stubure.

Patomorfologija. Dermoje, makrofaguose, endoteliocituose, pamatinėje membranoje ir prakaito liaukose randami dideli tarpląsteliniai gelsvai rudo pigmento sankaupų kiekiai. Dėl homogentizinės rūgšties slopinamos lizilo oksidazės, pastebimi reikšmingi kolageno skaidulų pokyčiai.

Fenilketonuriją sukelia nepakankamas fenilalanino-4-hidroksilazės, blokuojančios fenilalanino virsmą tirozinu, aktyvumas; pagrindiniai pokyčiai yra odos, plaukų ir rainelės pigmentacijos sumažėjimas. Gali pasireikšti egzemos ir odenos tipo pokyčiai, netipinis dermatitas. Sunkiausia ligos apraiška yra protinis atsilikimas. Histologiniai odos pokyčiai atitinka klinikinius.

II tipo tirozinemija (Richnerio-Hanharto sindromas) paveldima autosominiu recesyviniu būdu. Ligą sukelia kepenų tirozino aminotransferazės trūkumas. Pagrindiniai simptomai yra delnų ir padų paviršinės ribotos keratozės, keratitas ir kartais protinis atsilikimas. W. Zaeski ir kt. (1973) stebėjo ribotą epidermolizinę hiperkeratozę.

Proteinogeniniai pigmentai yra melaninas, adrenochromas ir enterochromafino ląstelių pigmentas. Dažniausiai pasitaikantis pigmentas, ypač odoje, yra melaninas. Jį iš tirozino sudaro tirozinazė. Melaninas sintetinamas odos melanocituose, tinklainėje, plaukų folikuluose ir pia mater. Melanogenezės sutrikimas sukelia per didelį melanino susidarymą arba reikšmingą jo kiekio sumažėjimą arba visišką išnykimą – depigmentaciją.

Lipidogeniniai pigmentai (lipopigmentai) yra riebalų-baltymų pigmentų grupė. Jiems priklauso lipofuscinas, hemofusiinas, ceroidas ir lipochromai. Tačiau dėl to, kad visi šie pigmentai turi tas pačias fizines ir chemines savybes, jie laikomi vieno pigmento – lipofuscino – atmainomis.

Lipofuscinas yra glikoproteinas, kuriame vyrauja riebalai, būtent fosfolipidai. Elektroninė mikroskopija parodė, kad lipofusciną sudaro elektronų dalelių granulės, apsuptos trijų kontūrų membranos, kurioje yra mielino tipo struktūros ir feritino molekulės. Lipofuscinas sintetinamas ląstelėje netoli branduolio, kur susidaro pirminės propigmento granulės, kurios vėliau patenka į Goldžio komplekso sritį. Šios granulės juda į periferines ląstelės citoplazmos dalis ir yra absorbuojamos lizosomų, kuriose susidaro subrendęs lipofuscinas. Lipofuscinas odoje dažniausiai atsiranda senstant: jis aptinkamas fibroblastuose, makrofaguose, kraujagyslėse, nervų dariniuose ir beveik visose epidermio ląstelėse.

Fibroblastuose lipofuscinas turi unikalią struktūrą. Jį sudaro tankios granulės ir riebalų lašeliai, tarp kurių galima pamatyti siaurus vamzdinius darinius, galbūt vaizduojančius endoplazminio tinklo cisternas. Jų forma ir dydis yra kintami, o jų skaičius didėja su amžiumi. Kai kurie autoriai lipofuscino granulių susidarymą sieja su lizosomų dalyvavimu šiame procese. Lipofuscinas kaupiasi ląstelėse esant dideliam organizmo išsekimui (kacheksija), senatvėje (įgyta lipofuscinozė).

Paveldimos lipofuscinozės apima neuronines lipofuscinozes – tezaurizmozes.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]