Antihipoksantai

Antihipoksantai yra vaistai, kurie gali užkirsti kelią hipoksijos apraiškoms, sumažinti ar pašalinti jas, palaikydami energijos apykaitą tokiu režimu, kad ląstelės struktūra ir funkcinis aktyvumas būtų išsaugotas bent jau leistino minimumo lygyje.

Vienas iš universalių patologinių procesų ląstelių lygmenyje visomis kritinėmis būklėmis yra hipoksinis sindromas. Klinikinėmis sąlygomis „gryna“ hipoksija pasitaiko retai, dažniausiai ji apsunkina pagrindinės ligos eigą (šokas, didelis kraujo netekimas, įvairios kilmės kvėpavimo nepakankamumas, širdies nepakankamumas, komatinės būsenos, kolaptoidinės reakcijos, vaisiaus hipoksija nėštumo, gimdymo metu, anemija, chirurginės intervencijos ir kt.).

Terminas „hipoksija“ reiškia būkles, kai O2 tiekimas į ląstelę arba O2 panaudojimas joje yra nepakankamas optimaliai energijos gamybai palaikyti.

Energijos trūkumas, kuris yra bet kokios hipoksijos formos pagrindas, sukelia kokybiškai vienodus metabolinius ir struktūrinius pokyčius įvairiuose organuose ir audiniuose. Negrįžtamus pokyčius ir ląstelių žūtį hipoksijos metu sukelia daugelio metabolinių takų citoplazmoje ir mitochondrijose sutrikimas, acidozės atsiradimas, laisvųjų radikalų oksidacijos aktyvacija, biologinių membranų pažeidimas, veikiantis tiek lipidų dvigubą sluoksnį, tiek membraninius baltymus, įskaitant fermentus. Tuo pačiu metu nepakankama energijos gamyba mitochondrijose hipoksijos metu sukelia įvairių nepalankių pokyčių vystymąsi, kurie savo ruožtu sutrikdo mitochondrijų funkcijas ir sukelia dar didesnį energijos trūkumą, kuris galiausiai gali sukelti negrįžtamą ląstelės pažeidimą ir žūtį.

Ląstelės energijos homeostazės pažeidimas, kaip pagrindinė hipoksinio sindromo formavimosi grandis, kelia farmakologijos iššūkį sukurti agentus, kurie normalizuotų energijos apykaitą.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Kas yra antihipoksantai?

Pirmieji labai veiksmingi antihipoksantai buvo sukurti septintajame dešimtmetyje. Pirmasis tokio tipo vaistas buvo gutiminas (guaniltiourėja). Modifikuojant gutimino molekulę, buvo parodyta ypatinga sieros buvimo jos sudėtyje svarba, nes ją pakeitus O2 arba selenu, gutimino apsauginis poveikis hipoksijos metu buvo visiškai panaikintas. Todėl tolesni tyrimai buvo nukreipti sieros turinčių junginių kūrimo keliu ir paskatino dar aktyvesnio antihipoksanto amtizolo (3,5-diamino-1,2,4-tiadiazolo) sintezę.

Amtizolo vartojimas per pirmąsias 15–20 minučių po didelio kraujo netekimo eksperimente sumažino deguonies skolos dydį ir gana efektyviai suaktyvino apsauginius kompensacinius mechanizmus, o tai prisidėjo prie geresnio kraujo netekimo toleravimo kritiškai sumažėjus cirkuliuojančio kraujo kiekiui.

Amtizolo vartojimas klinikinėmis sąlygomis leido mums padaryti panašią išvadą apie ankstyvo jo vartojimo svarbą didinant transfuzijos terapijos veiksmingumą esant dideliam kraujo netekimui ir užkertant kelią sunkiems gyvybiškai svarbių organų sutrikimams. Tokiems pacientams po amtizolo vartojimo anksti padidėjo motorinis aktyvumas, sumažėjo dusulys ir tachikardija, o kraujotaka normalizavosi. Pažymėtina, kad nė vienam pacientui po operacijos nebuvo pūlingų komplikacijų. Taip yra dėl amtizolo gebėjimo apriboti potrauminio imunosupresijos susidarymą ir sumažinti sunkių mechaninių sužalojimų infekcinių komplikacijų riziką.

Amtizolis ir gutiminas sukelia ryškų apsauginį kvėpavimo takų hipoksijos poveikį. Amtizolis sumažina audinių aprūpinimą deguonimi ir dėl to pagerina operuotų pacientų būklę, padidina jų motorinį aktyvumą ankstyvosiose pooperacinio laikotarpio stadijose.

Eksperimentų ir klinikinių tyrimų metu gutiminas pasižymi aiškiu nefroprotekciniu poveikiu inkstų išemijos atveju.

Taigi, eksperimentinė ir klinikinė medžiaga sudarys pagrindą šioms bendroms išvadoms.

1. Tokie preparatai kaip gutiminas ir amtizolis turi realų apsauginį poveikį esant įvairios kilmės deguonies trūkumui, o tai sukuria pagrindą sėkmingai įgyvendinti kitų rūšių terapiją, kurios veiksmingumas didėja vartojant antihipoksantus, o tai dažnai yra lemiama svarba išsaugont paciento gyvybę kritinėse situacijose.
2. Antihipoksantai veikia ląstelių, o ne sisteminiu lygmeniu. Tai išreiškiama gebėjimu palaikyti įvairių organų funkcijas ir struktūrą regioninės hipoksijos sąlygomis, paveikdami tik atskirus organus.
3. Klinikinis antihipoksantų vartojimas reikalauja nuodugnaus jų apsauginio poveikio mechanizmų tyrimo, siekiant patikslinti ir išplėsti vartojimo indikacijas, sukurti naujus, aktyvesnius vaistus ir galimus derinius.

Gutimino ir amtizolo veikimo mechanizmas yra sudėtingas ir nėra iki galo ištirtas. Šių vaistų antihipoksiniam poveikiui įgyvendinti svarbūs keli veiksniai:

1. Kūno (organo) deguonies poreikio sumažėjimas, matyt, pagrįstas ekonomišku deguonies naudojimu. Tai gali būti nefosforilinančių oksidacijos tipų slopinimo pasekmė; visų pirma nustatyta, kad gutiminas ir amtizolis gali slopinti mikrosominius oksidacijos procesus kepenyse. Šie antihipoksantai taip pat slopina laisvųjų radikalų oksidacijos reakcijas įvairiuose organuose ir audiniuose. O2 ekonomizacija taip pat gali atsirasti dėl visiško kvėpavimo kontrolės sumažėjimo visose ląstelėse.
2. Glikolizės palaikymas esant greitam savęs apribojimui hipoksijos metu dėl laktato pertekliaus kaupimosi, acidozės išsivystymo ir NAD rezervo išeikvojimo.
3. Mitochondrijų struktūros ir funkcijos palaikymas hipoksijos metu.
4. Biologinių membranų apsauga.

Visi antihipoksantai didesniu ar mažesniu mastu veikia laisvųjų radikalų oksidacijos procesus ir endogeninę antioksidacinę sistemą. Šis poveikis susideda iš tiesioginio arba netiesioginio antioksidacinio veikimo. Netiesioginis veikimas būdingas visiems antihipoksantams, o tiesioginio veikimo gali nebūti. Netiesioginis, antrinis antioksidacinis poveikis kyla iš pagrindinio antihipoksantų veikimo – pakankamai aukšto ląstelių, turinčių O2 trūkumą, energetinio potencialo palaikymo, o tai savo ruožtu neleidžia įvykti neigiamiems metaboliniams poslinkiams, kurie galiausiai suaktyvina laisvųjų radikalų oksidacijos procesus ir slopina antioksidacinę sistemą. Amtizolis turi tiek netiesioginį, tiek tiesioginį antioksidacinį poveikį, o gutiminas turi daug silpnesnį tiesioginį poveikį.

Tam tikrą indėlį į antioksidacinį poveikį taip pat daro gutimino ir amtizolo gebėjimas slopinti lipolizę ir taip sumažinti laisvųjų riebalų rūgščių, kurios gali būti peroksiduojamos, kiekį.

Bendras šių antihipoksantų antioksidacinis poveikis pasireiškia lipidų hidroperoksidų, dieno konjugatų ir malono dialdehido kaupimosi audiniuose sumažėjimu; taip pat slopinamas redukuoto glutationo kiekio sumažėjimas ir superoksido dismutazės bei katalazės aktyvumas.

Taigi, eksperimentinių ir klinikinių tyrimų rezultatai rodo antihipoksantų kūrimo perspektyvas. Šiuo metu sukurta nauja amtizolo dozavimo forma – liofilizuotas preparatas buteliukuose. Iki šiol visame pasaulyje žinomi tik keli medicinos praktikoje naudojami preparatai, pasižymintys antihipoksiniu poveikiu. Pavyzdžiui, trimetazidinas (gamintojas „Servier“) apibūdinamas kaip vienintelis antihipoksantas, kuris nuolat pasižymi apsauginėmis savybėmis sergant visomis išeminės širdies ligos formomis, savo aktyvumu ne prastesnis ar pranašesnis už veiksmingiausius žinomus pirmos eilės antihipoksinius vaistus (nitratus, β blokatorius ir kalcio antagonistus).

Kitas gerai žinomas antihipoksantas yra natūralus elektronų nešiklis kvėpavimo grandinėje – citochromas c. Egzogeninis citochromas c gali sąveikauti su citochromo c stokojančiomis mitochondrijomis ir stimuliuoti jų funkcinį aktyvumą. Citochromo c gebėjimas prasiskverbti pro pažeistas biologines membranas ir stimuliuoti energijos gamybos procesus ląstelėje yra tvirtai nustatytas faktas.

Svarbu pažymėti, kad normaliomis fiziologinėmis sąlygomis biologinės membranos yra prastai pralaidžios egzogeniniam citochromui c.

Medicinos praktikoje pradedamas naudoti ir kitas natūralus mitochondrijų kvėpavimo grandinės komponentas – ubichinonas (ubinonas).

Taip pat praktikoje pradedamas taikyti antihipoksantas olifenas – sintetinis polichinonas. Olifenas veiksmingas esant patologinėms būklėms, kai pasireiškia hipoksinis sindromas, tačiau atlikus lyginamąjį olifeno ir amtizolo tyrimą, nustatytas didesnis amtizolo terapinis aktyvumas ir saugumas. Sukurtas antihipoksantas meksidolis – antioksidanto emoksipino sukcinatas.

Kai kurie vadinamųjų energiją teikiančių junginių grupės atstovai pasižymi ryškiu antihipoksiniu aktyvumu, pirmiausia kreatino fosfatas, kuris hipoksijos metu užtikrina anaerobinę ATP resintezę. Didelėmis dozėmis (apie 10–15 g per 1 infuziją) vartojami kreatino fosfato preparatai (neotonas) pasirodė esą naudingi miokardo infarkto, kritinių širdies ritmo sutrikimų ir išeminio insulto atveju.

ATP ir kiti fosforilinti junginiai (fruktozės-1,6-difosfatas, gliukozės-1-fosfatas) pasižymi mažu antihipoksiniu aktyvumu dėl beveik visiško defosforilinimo kraujyje ir patekimo į ląsteles energetiškai nuvertėjusia forma.

Antihipoksinis aktyvumas neabejotinai prisideda prie piracetamo (nootropilio), naudojamo kaip metabolinės terapijos priemonė, praktiškai nesukeliančio toksiškumo, terapinio poveikio.

Naujų antihipoksantų, siūlomų tyrimui, skaičius sparčiai auga. N. J. Semigolovskis (1998) atliko lyginamąjį 12 vietinių ir užsienio antihipoksantų, vartojamų kartu su intensyvia miokardo infarkto terapija, veiksmingumo tyrimą.

Antihipoksinis vaistų poveikis

Deguonį vartojantys audinių procesai laikomi antihipoksantų veikimo taikiniu. Autorius atkreipia dėmesį, kad šiuolaikiniai vaistų vartojimo prevencijos ir gydymo metodai, tiek pirminės, tiek antrinės hipoksijos atveju, yra pagrįsti antihipoksantų, kurie stimuliuoja deguonies transportavimą į audinius ir kompensuoja neigiamus metabolinius pokyčius, atsirandančius deguonies trūkumo metu, vartojimu. Perspektyvus požiūris pagrįstas farmakologinių vaistų, kurie gali pakeisti oksidacinio metabolizmo intensyvumą, vartojimu, o tai atveria galimybę kontroliuoti deguonies panaudojimo audiniuose procesus. Antihipoksantai – benzopaminas ir azamopinas – neturi slopinamojo poveikio mitochondrijų fosforilinimo sistemoms. Tiriamų medžiagų slopinamasis poveikis įvairaus pobūdžio LPO procesams leidžia daryti prielaidą apie šios grupės junginių įtaką bendroms radikalų susidarymo grandinės grandims. Taip pat gali būti, kad antioksidacinis poveikis susijęs su tiesiogine tiriamų medžiagų reakcija su laisvaisiais radikalais. Farmakologinės membranų apsaugos hipoksijos ir išemijos metu koncepcijoje LPO procesų slopinimas neabejotinai vaidina teigiamą vaidmenį. Visų pirma, antioksidantų rezervo palaikymas ląstelėje apsaugo nuo membraninių struktūrų irimo. Dėl to išsaugomas mitochondrijų aparato funkcinis aktyvumas, kuris yra viena iš svarbiausių sąlygų palaikyti ląstelių ir audinių gyvybingumą esant stipriam, deenergizuojančiam poveikiui. Membranos organizacijos išsaugojimas sudarys palankias sąlygas deguonies difuziniam srautui intersticinio skysčio – ląstelės citoplazmos – mitochondrijų kryptimi, o tai yra būtina norint palaikyti optimalią O2 koncentraciją jo sąveikos su citochromu zonoje. Antihipoksantų benzomopino ir gutimino vartojimas padidino gyvūnų išgyvenamumą po klinikinės mirties atitinkamai 50% ir 30%. Vaistai užtikrino stabilesnę hemodinamiką po gaivinimo, prisidėjo prie pieno rūgšties kiekio sumažėjimo kraujyje. Gutiminas turėjo teigiamą poveikį pradiniam tirtų parametrų lygiui ir dinamikai atsigavimo laikotarpiu, bet mažiau ryškų nei benzomopinas. Rezultatai rodo, kad benzomopinas ir gutiminas turi prevencinį apsauginį poveikį mirštant nuo kraujo netekimo ir prisideda prie gyvūnų išgyvenamumo padidėjimo po 8 minučių klinikinės mirties. Tiriant sintetinio antihipoksanto – benzomopino – teratogeninį ir embriotoksinį aktyvumą, 208,9 mg/kg kūno svorio dozė nuo 1 iki 17 nėštumo dienos buvo iš dalies mirtina vaikingoms patelėms. Embriono vystymosi uždelsimas akivaizdžiai susijęs su bendru toksiniu didelės antihipoksanto dozės poveikiu motinai. Taigi, benzomopinas, duodamas per burną vaikingoms žiurkėms 209,0 mg/kg doze nuo 1 iki 17 arba nuo 7 iki 15 nėštumo dienos,Nesukelia teratogeninio poveikio, tačiau turi silpną galimą embriotoksinį poveikį.

Darbuose buvo įrodytas benzodiazepinų receptorių agonistų antihipoksinis poveikis. Vėlesnis klinikinis benzodiazepinų naudojimas patvirtino jų didelį veiksmingumą kaip antihipoksantų, nors šio poveikio mechanizmas nebuvo išaiškintas. Eksperimentas parodė egzogeninių benzodiazepinų receptorių buvimą smegenyse ir kai kuriuose periferiniuose organuose. Eksperimentuose su pelėmis diazepamas aiškiai sulėtina kvėpavimo ritmo sutrikimų atsiradimą, hipoksinių traukulių atsiradimą ir pailgina gyvūnų gyvenimo trukmę (3; 5; 10 mg/kg dozėmis - gyvenimo trukmė pagrindinėje grupėje buvo atitinkamai 32 ± 4,2; 58 ± 7,1 ir 65 ± 8,2 min., kontrolinėje grupėje - 20 ± 1,2 min.). Manoma, kad benzodiazepinų antihipoksinis poveikis yra susijęs su benzodiazepinų receptorių sistema, nepriklausomai nuo GABAerginės kontrolės, bent jau GABA tipo receptorių.

Nemažai šiuolaikinių tyrimų įtikinamai įrodė didelį antihipoksantų veiksmingumą gydant hipoksinę-išeminę smegenų pažeidimą esant daugeliui nėštumo komplikacijų (sunkios gestozės formos, vaisiaus placentos nepakankamumas ir kt.), taip pat neurologinėje praktikoje.

Reguliatoriai, turintys ryškų antihipoksinį poveikį, apima tokias medžiagas kaip:

• fosfolipazės inhibitoriai (mekaprinas, chlorokvinas, batametazonas, ATP, indometacinas);
• ciklooksigenazės inhibitoriai (kurie paverčia arachidono rūgštį tarpiniais produktais) - ketoprofenas;
• tromboksano sintezės inhibitorius - imidazolas;
• Prostaglandinų sintezės aktyvatorius PC12-cinarizinas.

Hipoksinių sutrikimų korekcija turėtų būti atliekama kompleksiškai, naudojant antihipoksantus, kurie veikia įvairius patologinio proceso etapus, pirmiausia pradinius oksidacinio fosforilinimo etapus, kurie daugiausia kenčia nuo didelio energijos kiekio substratų, tokių kaip ATP, trūkumo.

Būtent ATP koncentracijos palaikymas neuronų lygmenyje hipoksinėmis sąlygomis tampa ypač svarbus.

Procesus, kuriuose dalyvauja ATP, galima suskirstyti į tris nuoseklius etapus:

1. membranos depoliarizacija, lydima Na, K-ATPazės inaktyvacijos ir vietinio ATP kiekio padidėjimo;
2. mediatorių sekrecija, kurios metu stebima ATPazės aktyvacija ir padidėjęs ATP suvartojimas;
3. ATP sąnaudos, kompensacinė jo resintezės sistemos aktyvacija, būtina membranos repoliarizacijai, Ca pašalinimui iš neuronų galūnių ir atsistatymo procesams sinapsėse.

Taigi, pakankamas ATP kiekis neuronų struktūrose ne tik užtikrina tinkamą visų oksidacinio fosforilinimo etapų progresavimą, užtikrindamas ląstelių energijos balansą ir tinkamą receptorių funkcionavimą, bet ir galiausiai leidžia palaikyti smegenų integracinį ir neurotrofinį aktyvumą, kuris yra svarbiausia užduotis bet kokiomis kritinėmis sąlygomis.

Bet kokiomis kritinėmis sąlygomis hipoksijos, išemijos, mikrocirkuliacijos sutrikimų ir endotoksemijos poveikis veikia visas organizmo gyvybės palaikymo sferas. Bet kokia organizmo fiziologinė funkcija ar patologinis procesas yra integracinių procesų, kurių metu lemiamą reikšmę turi nervinė reguliacija, rezultatas. Homeostazę palaiko aukštesnieji žievės ir vegetaciniai centrai, smegenų kamieno tinklinis darinys, talamas, specifiniai ir nespecifiniai pagumburio branduoliai bei neurohipofizė.

Šios neuroninės struktūros per receptorių-sinapsinį aparatą kontroliuoja pagrindinių kūno „darbo vienetų“, tokių kaip kvėpavimo sistema, kraujotaka, virškinimas ir kt., aktyvumą.

Centrinės nervų sistemos homeostatiniai procesai, kurių palaikymas yra ypač svarbus patologinėmis sąlygomis, apima koordinuotas adaptacines reakcijas.

Adaptyvusis-trofinis nervų sistemos vaidmuo pasireiškia neuronų aktyvumo, neurocheminių procesų ir medžiagų apykaitos pokyčių pokyčiais. Simpatinė nervų sistema keičia organų ir audinių funkcinį pasirengimą patologinėmis sąlygomis.

Pačiame nerviniame audinyje, patologinėmis sąlygomis, gali vykti procesai, kurie tam tikru mastu yra analogiški adaptaciniams-trofiniams pokyčiams periferijoje. Jie realizuojami per smegenų monaminergines sistemas, kilusias iš smegenų kamieno ląstelių.

Daugeliu atžvilgių vegetatyvinių centrų veikimas lemia patologinių procesų eigą kritinėmis sąlygomis po gaivinimo. Tinkamo smegenų metabolizmo palaikymas leidžia išsaugoti adaptacinį-trofinį nervų sistemos poveikį ir užkirsti kelią daugelio organų nepakankamumo sindromo vystymuisi ir progresavimui.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Actoveginas ir Instenonas

Atsižvelgiant į tai, kas išdėstyta pirmiau, antihipoksantų serijoje, kuri aktyviai veikia ciklinių nukleotidų kiekį ląstelėje, taigi ir smegenų metabolizmą, nervų sistemos integracinį aktyvumą, yra daugiakomponentiniai vaistai „Actovegin“ ir „Instenon“.

Farmakologinės hipoksijos korekcijos naudojant aktoveginą galimybės buvo tiriamos ilgą laiką, tačiau dėl daugelio priežasčių jo, kaip tiesioginio antihipoksanto, vartojimas gydant terminalines ir kritines būkles yra akivaizdžiai nepakankamas.

Actoveginas yra deproteinizuotas hemoderivatas iš jaunų veršelių kraujo serumo, turintis mažos molekulinės masės oligopeptidų ir aminorūgščių darinių kompleksą.

Actoveginas stimuliuoja funkcinio metabolizmo ir anabolizmo energetinius procesus ląstelių lygmenyje, nepriklausomai nuo organizmo būklės, daugiausia hipoksijos ir išemijos metu dėl padidėjusio gliukozės ir deguonies kaupimosi. Padidėjęs gliukozės ir deguonies pernešimas į ląstelę ir padidėjęs tarpląstelinis panaudojimas pagreitina ATP metabolizmą. Vartojant Actoveginą, hipoksijai būdingiausias anaerobinis oksidacijos kelias, dėl kurio susidaro tik dvi ATP molekulės, pakeičiamas aerobiniu keliu, kurio metu susidaro 36 ATP molekulės. Taigi, Actovegino vartojimas leidžia 18 kartų padidinti oksidacinio fosforilinimo efektyvumą ir padidinti ATP išeigą, užtikrinant pakankamą jo kiekį.

Visi nagrinėjami oksidacinio fosforilinimo substratų, o ypač ATP, antihipoksinio poveikio mechanizmai įgyvendinami vartojant aktoveginą, ypač didelėmis dozėmis.

Vartojant dideles aktovegino dozes (iki 4 g sausosios medžiagos per parą į veną lašinant), galima pagerinti pacientų būklę, sutrumpinti dirbtinės plaučių ventiliacijos trukmę, sumažinti daugelio organų nepakankamumo sindromo dažnį po kritinių būklių, sumažinti mirtingumą ir sutrumpinti buvimo intensyviosios terapijos skyriuose trukmę.

Hipoksijos ir išemijos, ypač smegenų, sąlygomis itin veiksmingas yra bendras aktovegino ir instenono (daugiakomponentinio neurometabolizmo aktyvatoriaus) vartojimas, kuris dėl anaerobinės oksidacijos ir pentozių ciklų aktyvavimo pasižymi limbinio-retikulinio komplekso stimuliatoriaus savybėmis. Anaerobinės oksidacijos stimuliavimas suteiks energijos substratą neurotransmiterių sintezei ir mainams bei sinapsinės transmisijos atkūrimui, kurios slopinimas yra pagrindinis sąmonės sutrikimų ir neurologinio deficito patogenezinis mechanizmas hipoksijos ir išemijos metu.

Kartu vartojant aktoveginą ir instenoną, pacientams, sergantiems ūmine sunkia hipoksija, galima suaktyvinti sąmonę, o tai rodo centrinės nervų sistemos integracinių ir reguliavimo-trofinių mechanizmų išsaugojimą.

Tai rodo ir smegenų sutrikimų bei daugelio organų nepakankamumo sindromo dažnio sumažėjimas taikant kompleksinę antihipoksinę terapiją.

Probukolis

Probukolis šiuo metu yra vienas iš nedaugelio įperkamų ir nebrangių vietinių antihipoksantų, kurie sukelia vidutinį, o kai kuriais atvejais ir reikšmingą, serumo cholesterolio (ŠT) sumažėjimą. Probukolis sukelia didelio tankio lipoproteinų (DTL) kiekio sumažėjimą dėl atvirkštinės ŠT pernašos. Atvirkštinės pernašos pokyčiai gydymo probukoliu metu daugiausia vertinami pagal cholesterolio esterių pernašos (CHET) aktyvumą iš DTL į labai mažo tankio ir mažo tankio lipoproteinus (atitinkamai LMTL ir MTL). Taip pat yra dar vienas veiksnys – apoptozinas E. Įrodyta, kad vartojant probukolį tris mėnesius, cholesterolio kiekis sumažėja 14,3%, o po 6 mėnesių – 19,7%. Pasak MG Tvorogova ir kt. (1998), vartojant probukolį, lipidų kiekį mažinančio poveikio veiksmingumas daugiausia priklauso nuo paciento lipoproteinų metabolizmo sutrikimo ypatybių ir nėra nustatomas pagal probukolio koncentraciją kraujyje; Probukolio dozės didinimas daugeliu atvejų neprisideda prie tolesnio cholesterolio kiekio sumažėjimo. Probukolis pasižymi ryškiomis antioksidacinėmis savybėmis, didinančiomis eritrocitų membranų stabilumą (mažinančiomis LPO), taip pat pasižymi vidutiniu lipidų kiekį mažinančiu poveikiu, kuris po gydymo palaipsniui išnyksta. Vartojant probukolį, kai kuriems pacientams sumažėja apetitas ir atsiranda pilvo pūtimas.

Perspektyvus yra antioksidanto kofermento Q10, kuris veikia kraujo plazmos lipoproteinų oksiduojamumą ir plazmos atsparumą antiperoksidams, vartojimas pacientams, sergantiems išemine širdies liga. Nemažai šiuolaikinių tyrimų parodė, kad vartojant dideles vitamino E ir C dozes pagerėja klinikiniai rodikliai, sumažėja išeminės širdies ligos išsivystymo rizika ir mirtingumas nuo šios ligos.

Svarbu pažymėti, kad LPO ir AOS rodiklių dinamikos tyrimas, atsižvelgiant į koronarinės širdies ligos gydymą įvairiais antiangininiais vaistais, parodė, kad gydymo rezultatas tiesiogiai priklauso nuo LPO lygio: kuo didesnis LPO produktų kiekis ir kuo mažesnis AOS aktyvumas, tuo mažesnis gydymo poveikis. Tačiau antioksidantai dar nėra plačiai paplitę kasdienėje daugelio ligų terapijoje ir prevencijoje.

Melatoninas

Svarbu pažymėti, kad melatonino antioksidacinės savybės nėra perduodamos per jo receptorius. Eksperimentiniuose tyrimuose, naudojant vieno aktyviausių laisvųjų radikalų OH buvimo tiriamoje terpėje nustatymo metodą, nustatyta, kad melatoninas pasižymi žymiai ryškesniu OH inaktyvavimo aktyvumu nei tokie galingi tarpląsteliniai AO, kaip glutationas ir manitolis. Taip pat in vitro buvo įrodyta, kad melatoninas pasižymi stipresniu antioksidaciniu aktyvumu peroksilo radikalo ROO atžvilgiu nei gerai žinomas antioksidantas – vitaminas E. Be to, Starako (1996) darbe buvo parodytas prioritetinis melatonino, kaip DNR protektoriaus, vaidmuo ir atskleistas reiškinys, rodantis pagrindinį melatonino (endogeninio) vaidmenį AO apsaugos mechanizmuose.

Melatonino vaidmuo apsaugant makromolekules nuo oksidacinio streso neapsiriboja branduolio DNR. Baltymus apsaugantis melatonino poveikis yra panašus į glutationo (vieno galingiausių endogeninių antioksidantų) poveikį.

Todėl melatoninas pasižymi apsauginėmis savybėmis nuo laisvųjų radikalų daromos baltymų pažaidos. Žinoma, didelį susidomėjimą kelia tyrimai, rodantys melatonino vaidmenį nutraukiant LPO. Iki šiol vitaminas E (α-tokoferolis) buvo laikomas vienu galingiausių lipidų antioksidantų. In vitro ir in vivo eksperimentai, lyginantys vitamino E ir melatonino veiksmingumą, parodė, kad melatoninas yra 2 kartus aktyvesnis ROO radikalo inaktyvavimo atžvilgiu nei vitaminas E. Toks didelis melatonino antioksidacinis veiksmingumas negali būti paaiškinamas vien melatonino gebėjimu nutraukti lipidų peroksidacijos procesą inaktyvuojant ROO, bet taip pat apima OH radikalo, kuris yra vienas iš LPO proceso iniciatorių, inaktyvavimą. Be didelio paties melatonino antioksidacinio aktyvumo, in vitro eksperimentai parodė, kad jo metabolitas 6-hidroksimelatoninas, susidarantis melatonino metabolizmo metu kepenyse, turi žymiai ryškesnį poveikį LPO. Todėl organizmo apsaugos nuo laisvųjų radikalų pažaidos mechanizmai apima ne tik melatonino, bet ir bent vieno iš jo metabolitų poveikį.

Akušerinėje praktikoje taip pat svarbu atkreipti dėmesį į tai, kad vienas iš veiksnių, lemiančių toksinį bakterijų poveikį žmogaus organizmui, yra lipidų peroksidacijos procesų stimuliavimas bakterijų lipopolisacharidais.

Eksperimentai su gyvūnais parodė, kad melatoninas yra labai veiksmingas apsaugant nuo oksidacinio streso, kurį sukelia bakteriniai lipopolisacharidai.

Tyrimo autoriai pabrėžia, kad melatonino AO poveikis neapsiriboja kuriuo nors vieno tipo ląstelėmis ar audiniais, bet yra organizmo pobūdžio.

Be to, kad pats melatoninas turi AO savybių, jis gali stimuliuoti glutationo peroksidazę, kuri dalyvauja redukuoto glutationo pavertime oksiduota forma. Šios reakcijos metu H₂O₂ molekulė, kuri yra aktyvi itin toksiško OH radikalo gamybos atžvilgiu, paverčiama vandens molekule, o deguonies jonas prisijungia prie glutationo, sudarydamas oksiduotą glutationą. Taip pat įrodyta, kad melatoninas gali inaktyvuoti fermentą (azoto oksido sintetazę), kuris aktyvuoja azoto oksido gamybos procesus.

Aukščiau paminėtas melatonino poveikis leidžia mums jį laikyti vienu galingiausių endogeninių antioksidantų.

Nesteroidinių vaistų nuo uždegimo antihipoksinis poveikis

Nikolovo ir kt. (1983) darbe eksperimentais su pelėmis buvo tirtas indometacino, acetilsalicilo rūgšties, ibuprofeno ir kitų poveikis gyvūnų išgyvenamumui anoksinės ir hipobarinės hipoksijos metu. Indometacinas buvo vartojamas per burną 1–10 mg/kg kūno svorio doze, o likę antihipoksantai – nuo 25 iki 200 mg/kg dozėmis. Nustatyta, kad indometacinas pailgina išgyvenamumą nuo 9 iki 120 %, acetilsalicilo rūgštis – nuo 3 iki 98 %, o ibuprofenas – nuo 3 iki 163 %. Tiriamos medžiagos buvo veiksmingiausios esant hipobarinei hipoksijai. Autoriai perspektyviomis laiko antihipoksantų paieškas tarp ciklooksigenazės inhibitorių. Tirdamos indometacino, voltareno ir ibuprofeno antihipoksinį poveikį, A. I. Beršnyakova ir V. M. Kuznecova (1988) nustatė, kad šios medžiagos, vartojamos 5 mg/kg dozėmis; Atitinkamai 25 mg/kg ir 62 mg/kg dozės pasižymi antihipoksinėmis savybėmis, nepriklausomai nuo deguonies bado tipo. Indometacino ir voltareno antihipoksinio veikimo mechanizmas susijęs su pagerėjusiu deguonies tiekimu į audinius jo trūkumo sąlygomis, metabolinės acidozės produktų nerealizavimu, pieno rūgšties kiekio sumažėjimu ir hemoglobino sintezės padidėjimu. Voltarenas taip pat gali padidinti eritrocitų skaičių.

Taip pat įrodytas apsauginis ir atkuriamasis antihipoksantų poveikis posthipoksiniam dopamino išsiskyrimo slopinimui. Eksperimentas parodė, kad antihipoksantai prisideda prie atminties gerinimo, o gutimino vartojimas gaivinimo terapijos komplekse palengvino ir pagreitino organizmo funkcijų atkūrimo eigą po vidutinio sunkumo terminalinės būklės.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Endorfinų, enkefalinų ir jų analogų antihipoksinės savybės

Įrodyta, kad specifinis opiatų ir opioidų antagonistas naloksonas sutrumpina hipoksinės hipoksijos paveiktų gyvūnų gyvenimo trukmę. Teigiama, kad endogeninės morfiną primenančios medžiagos (ypač enkefalinai ir endorfinai) gali atlikti apsauginį vaidmenį ūminės hipoksijos metu, antihipoksinį poveikį realizuodamos per opioidų receptorius. Eksperimentai su pelių patinais parodė, kad leuenksfalinas ir endorfinas yra endogeniniai antihipoksantai. Labiausiai tikėtinas būdas apsaugoti organizmą nuo ūminės hipoksijos opioidiniais peptidais ir morfinu yra susijęs su jų gebėjimu sumažinti audinių deguonies poreikį. Be to, antistresinis komponentas endogeninių ir egzogeninių opioidų farmakologinio aktyvumo spektre yra tam tikros svarbos. Todėl endogeninių opioidinių peptidų mobilizavimas stipriam hipoksiniam stimului yra biologiškai tinkamas ir turi apsauginį pobūdį. Narkotinių analgetikų antagonistai (naloksonas, nalorfinas ir kt.) blokuoja opioidų receptorius ir tokiu būdu užkerta kelią endogeninių ir egzogeninių opioidų apsauginiam poveikiui ūminės hipoksinės hipoksijos metu.

Įrodyta, kad didelės askorbo rūgšties dozės (500 mg/kg) gali sumažinti per didelio vario kaupimosi pagumburyje ir katecholaminų kiekio poveikį.

Katecholaminų, adenozino ir jų analogų antihipoksinis poveikis

Visuotinai pripažįstama, kad tinkamas energijos apykaitos reguliavimas daugiausia lemia organizmo atsparumą ekstremalioms sąlygoms, o tikslinis farmakologinis poveikis pagrindinėms natūralaus adaptacinio proceso grandims yra perspektyvus kuriant veiksmingas apsaugines medžiagas. Oksidacinio metabolizmo stimuliavimas (kalorigeninis poveikis), stebimas streso reakcijos metu, kurio neatsiejamas rodiklis yra organizmo deguonies suvartojimo intensyvumas, daugiausia susijęs su simpatoadrenalinės sistemos aktyvacija ir katecholaminų mobilizacija. Įrodyta, kad adenozinas, veikiantis kaip ląstelių neuromoduliatorius ir „atsako metabolitas“, turi svarbią adaptacinę reikšmę. Kaip parodyta I. A. Olkhovskio (1989) darbe, įvairūs adrenerginiai agonistai – adenozinas ir jo analogai – sukelia nuo dozės priklausomą organizmo deguonies suvartojimo sumažėjimą. Klonidino (klonidino) ir adenozino antikalorigeninis poveikis padidina organizmo atsparumą hipobarinėms, hemines, hiperkapninėms ir citotoksinėms ūminės hipoksijos formoms; vaistas klonidinas padidina pacientų atsparumą chirurginiam stresui. Junginių antihipoksinis veiksmingumas priklauso nuo santykinai nepriklausomų mechanizmų: metabolinio ir hipoterminio poveikio. Šį poveikį atitinkamai sukelia α2-adrenerginiai ir α1-adenozino receptoriai. Šių receptorių stimuliatoriai nuo gutimino skiriasi mažesnėmis veiksmingomis dozėmis ir didesniais apsauginiais rodikliais.

Sumažėjęs deguonies poreikis ir išsivysčiusi hipotermija rodo galimą gyvūnų atsparumo ūminei hipoksijai padidėjimą. Klonidino (klonidino) antihipoksinis poveikis leido autoriui pasiūlyti naudoti šį junginį chirurginėse intervencijose. Pacientams, vartojantiems klonidiną, pagrindiniai hemodinaminiai parametrai išlieka stabilesni, o mikrocirkuliacijos parametrai žymiai pagerėja.

Taigi, medžiagos, galinčios stimuliuoti (α2-adrenoreceptorius ir A-receptorius), vartojamos parenteraliai, padidina organizmo atsparumą įvairaus kilmės ūmiai hipoksijai, taip pat kitoms ekstremalioms situacijoms, įskaitant hipoksinių būklių atsiradimą. Tikriausiai oksidacinio metabolizmo sumažėjimas veikiant endogeninių riuliacinių medžiagų analogams gali atspindėti natūralių hipobiotinių adaptacinių organizmo reakcijų dauginimąsi, naudingą esant pernelyg dideliam žalingų veiksnių poveikiui.

Taigi, didinant organizmo toleranciją ūminei hipoksijai, veikiant α2-adrenoreceptoriams ir A receptoriams, pagrindinė grandis yra metaboliniai pokyčiai, dėl kurių sumažėja deguonies suvartojimas ir sumažėja šilumos gamyba. Tai lydi hipotermijos vystymasis, sustiprinantis sumažėjusio deguonies poreikio būseną. Tikėtina, kad metaboliniai pokyčiai, kurie yra naudingi hipoksinėmis sąlygomis, yra susiję su receptorių sukeltais audinių cAMP telkinio pokyčiais ir vėlesniu oksidacinių procesų reguliaciniu reorganizavimu. Apsauginio poveikio receptorių specifiškumas leidžia autoriui naudoti naują receptorių metodą ieškant apsauginių medžiagų, remiantis α2-adrenoreceptorių ir A receptorių agonistų atranka.

Atsižvelgiant į bioenergetinių sutrikimų genezę, siekiant pagerinti medžiagų apykaitą ir atitinkamai padidinti organizmo atsparumą hipoksijai, naudojama:

• organizmo apsauginių ir adaptacinių reakcijų optimizavimas (tai pasiekiama, pavyzdžiui, dėl širdies ir kraujagyslių veiklą veikiančių medžiagų šoko metu ir esant vidutinio sunkumo atmosferos retėjimui);
• organizmo deguonies poreikio ir energijos sąnaudų sumažėjimas (dauguma šiais atvejais vartojamų vaistų – bendrieji anestetikai, neuroleptikai, centriniai relaksantai – padidina tik pasyvų atsparumą, sumažindami organizmo darbingumą). Aktyvus atsparumas hipoksijai gali būti tik tuo atveju, jei antihipoksantinis vaistas užtikrina oksidacinių procesų audiniuose ekonomizavimą, tuo pačiu metu padidinant oksidacinio fosforilinimo ir energijos gamybos susiejimą glikolizės metu, slopinant nefosforilinančią oksidaciją;
• Pagerėjęs tarporganinis metabolitų (energijos) mainai. Tai galima pasiekti, pavyzdžiui, aktyvuojant gliukoneogenezę kepenyse ir inkstuose. Tokiu būdu išlaikomas šių audinių aprūpinimas pagrindiniu ir naudingiausiu energijos substratu hipoksijos metu – gliukoze, sumažinamas laktato, piruvato ir kitų medžiagų apykaitos produktų, sukeliančių acidozę ir intoksikaciją, kiekis, taip pat glikolizės autoinhibicija;
• ląstelių membranų ir subląstelinių organelių struktūros ir savybių stabilizavimas (išlaikomas mitochondrijų gebėjimas panaudoti deguonį ir atlikti oksidacinį fosforilinimą, sumažėja disuniteto reiškiniai, atkuriamas kvėpavimo takų valdymas).

Membranos stabilizavimas palaiko ląstelių gebėjimą panaudoti makroerginę energiją – svarbiausią veiksnį, palaikant aktyvų elektronų pernašą (K/Na-ATPazė) membranose ir raumenų baltymų susitraukimus (miozino ATPazė, palaikanti aktomiozino konformacinius pokyčius). Šie mechanizmai tam tikru mastu realizuojami apsauginiame antihipoksantų veikime.

Tyrimų duomenimis, veikiant gutiminui, deguonies suvartojimas sumažėja 25–30 %, o kūno temperatūra – 1,5–2 °C, nepaveikiant didesnio nervinio aktyvumo ir fizinės ištvermės. 100 mg/kg kūno svorio dozė perpus sumažino žiurkių mirtingumo procentą po abipusio miego arterijų perrišimo ir 60 % atvejų užtikrino kvėpavimo atkūrimą triušiams, kuriems buvo taikoma 15 minučių trukmės smegenų anoksija. Po hipoksijos gyvūnams buvo nustatytas mažesnis deguonies poreikis, sumažėjęs laisvųjų riebalų rūgščių kiekis kraujo serume ir laktacidozė. Gutimino ir jo analogų veikimo mechanizmas yra sudėtingas tiek ląsteliniu, tiek sisteminiu lygmeniu. Įgyvendinant antihipoksinį antihipoksinį poveikį, svarbūs keli punktai:

• kūno (organo) deguonies poreikio sumažėjimas, kuris, matyt, grindžiamas deguonies naudojimo ekonomizavimu, perskirstant jo srautą intensyviai dirbantiems organams;
• aerobinės ir anaerobinės glikolizės aktyvavimas „žemiau“ jos reguliavimo lygio fosforilaze ir cAMP;
• reikšmingas laktato panaudojimo pagreitėjimas;
• Riebalinio audinio lipolizės slopinimas, kuris yra ekonomiškai nenaudingas hipoksinėmis sąlygomis, dėl kurio sumažėja neesterifikuotų riebalų rūgščių kiekis kraujyje, sumažėja jų dalis energijos apykaitoje ir žalingas poveikis membranų struktūroms;
• tiesioginis stabilizuojantis ir antioksidacinis poveikis ląstelių membranoms, mitochondrijoms ir lizosomoms, kartu išsaugant jų barjerinį vaidmenį, taip pat funkcijas, susijusias su makroergų formavimu ir naudojimu.

Antihipoksantai ir jų vartojimo tvarka

Antihipoksiniai vaistai, jų vartojimo pacientams ūminio miokardo infarkto laikotarpiu tvarka.

Antihipoksantas	Išleidimo forma	Įvadas	Dozė mg/kg per parą.	Naudojimų skaičius per dieną.
Amtizolis	Ampulės, 1,5 % 5 ml	Į veną, lašinant	2–4 (iki 15)	1-2
Olifenas	Ampulės, 7 % 2 ml	Į veną, lašinant	2-4	1-2
Riboksinas	Ampulės, 2% 10 ml	Į veną, lašeliniu būdu, čiurkšliniu būdu	3–6	1-2
Citochromas C	4 ml (10 mg) skysčio	Į veną, lašinama, į raumenis	0,15–0,6	1-2
Midronatas	Ampulės, 10 % 5 ml	Į veną, čiurkšlė	5–10	1
Pirocetamas	Ampulės, 20 % 5 ml	Į veną, lašinant	10–15 (iki 150)	1-2
	Tabletė, 200 mg	Žodžiu	5–10	3
Natrio oksibutiratas	Ampulės, 20 % 2 ml	Į raumenis	10–15	2-3
Aspisol	Ampulės, 1 g	Į veną, čiurkšlė	10–15	1
Solcoseryl	Ampulės, 2 ml	Į raumenis	50–300	3
Actoveginas	10 % skysčio, 250 ml	Į veną, lašinant	0,30	1
Ubichinonas (kofermentas Q-10)	Tabletė, 10 mg	Žodžiu	0,8–1,2	2-4
Bemitilas	Tabletė, 250 mg	Žodžiu	5–7	2
Trimetazidinas	Tabletė, 20 mg	Žodžiu	0,8–1,2	3

Pasak N. J. Semigolovskio (1998), antihipoksantai yra veiksminga medžiagų apykaitos korekcijos priemonė pacientams, sergantiems ūminiu miokardo infarktu. Jų vartojimas kartu su tradicinėmis intensyviosios terapijos priemonėmis pagerina klinikinę eigą, sumažina komplikacijų ir mirtingumo dažnį bei normalizuoja laboratorinius parametrus.

Ryškiausias apsaugines savybes pacientams ūminio miokardo infarkto laikotarpiu turi amtizolis, piracetamas, ličio oksibutiratas ir ubichinonas, kiek mažiau aktyvias – citochromas C, riboksinas, mildronatas ir olifenas, neaktyvius – solcoserylas, bemitilas, trimetazidinas ir aspirolis. Hiperbarinės oksigenacijos, taikomos pagal standartinį metodą, apsauginės savybės yra labai nereikšmingos.

Šie klinikiniai duomenys buvo patvirtinti N. A. Sysolyatino ir V. V. Artamonovo (1998) eksperimentiniame darbe, tiriant natrio oksibutirato ir emoksipino poveikį adrenalino pažeisto miokardo funkcinei būklei eksperimento metu. Tiek natrio oksibutirato, tiek emoksipino įvedimas turėjo teigiamą poveikį katecholaminų sukelto patologinio proceso miokarde eigai. Veiksmingiausias buvo antihipoksantų įvedimas praėjus 30 minučių po pažeidimo modeliavimo: natrio oksibutirato 200 mg/kg dozėje ir emoksipino 4 mg/kg dozėje.

Natrio oksibutaratas ir emoksipinas pasižymi antihipoksantiniu ir antioksidaciniu aktyvumu, kurį lydi kardioprotekcinis poveikis, užfiksuotas fermentų diagnostikos ir elektrokardiografijos metodais.

Laisvųjų radikalų oksidacijos problema žmogaus organizme patraukė daugelio tyrėjų dėmesį. Taip yra todėl, kad antioksidacinės sistemos sutrikimas ir laisvųjų radikalų oksidacijos padidėjimas laikomi svarbia grandimi įvairių ligų vystymesi. Laisvųjų radikalų oksidacijos procesų intensyvumą lemia, viena vertus, laisvuosius radikalus generuojančių sistemų aktyvumas, o kita vertus, nefermentinė apsauga. Apsaugos pakankamumą užtikrina visų šios sudėtingos grandinės grandžių veikimo koordinavimas. Tarp veiksnių, apsaugančių organus ir audinius nuo per didelio peroksidacijos, tik antioksidantai turi savybę tiesiogiai reaguoti su peroksido radikalais, o jų poveikis bendram laisvųjų radikalų oksidacijos greičiui žymiai viršija kitų veiksnių efektyvumą, o tai lemia ypatingą antioksidantų vaidmenį reguliuojant laisvųjų radikalų oksidacijos procesus.

Vienas svarbiausių bioantioksidantų, pasižyminčių itin dideliu antiradikaliniu aktyvumu, yra vitaminas E. Šiuo metu terminas „vitaminas E“ vienija gana didelę natūralių ir sintetinių tokoferolių grupę, tirpstančią tik riebaluose ir organiniuose tirpikliuose ir pasižyminčią skirtingu biologinio aktyvumo laipsniu. Vitaminas E dalyvauja daugelio organizmo organų, sistemų ir audinių gyvybinėje veikloje, daugiausia dėl jo, kaip svarbiausio laisvųjų radikalų oksidacijos reguliatoriaus, vaidmens.

Reikėtų pažymėti, kad šiuo metu pagrįstas vadinamojo antioksidacinio vitaminų (E, A, C) komplekso įvedimo poreikis, siekiant sustiprinti normalių ląstelių antioksidacinę apsaugą daugelyje patologinių procesų.

Selenas, nepakeičiamas oligoelementas, taip pat atlieka svarbų vaidmenį laisvųjų radikalų oksidacijos procesuose. Seleno trūkumas maiste sukelia daugybę ligų, pirmiausia širdies ir kraujagyslių, ir sumažina organizmo apsaugines savybes. Antioksidantiniai vitaminai padidina seleno absorbciją žarnyne ir padeda sustiprinti antioksidacinį apsaugos procesą.

Svarbu vartoti daugybę maisto papildų. Iš naujausių veiksmingiausių buvo žuvų taukai, nakvišų aliejus, juodųjų serbentų sėklos, Naujosios Zelandijos midijos, ženšenis, česnakas, medus. Ypatingą vietą užima vitaminai ir mikroelementai, tarp kurių ypač vitaminai E, A ir C bei mikroelementas selenas, nes jie gali paveikti laisvųjų radikalų oksidacijos procesus audiniuose.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]