Monuraliniai analogai: kuo jį pakeisti cistitu

„Monural“ yra fosfomicino trometamolio, tiekiamo 3 g paketėliuose, skirtas vienkartiniam vartojimui, prekinis pavadinimas. Nors tai patogu, tai nėra vienintelė ar universali ūminio nekomplikuoto cistito gydymo galimybė. Gydytojai parenka vaistą pagal kelis kriterijus: vietinį patogenų atsparumo lygį, gretutines ligas, nėštumą, inkstų funkciją ir toleravimą. Dabartinėse gairėse pabrėžiama, kad „vienos dozės visiems“ metodas nėra optimali strategija kiekvienam pacientui. [1]

Europos urologijos asociacija fosfomiciną, nitrofurantoiną ir pivmecilinamą priskiria pirmos eilės vaistams moterims, sergančioms nekomplikuotu cistitu. Gairėse konkrečiai aptariamos situacijos, kai fluorokvinolonų ir aminopenicilinų vartojimas yra nepageidaujamas dėl aplinkos ir klinikinių pavojų, taip pat dėl atsparumo. Tai lemia Monural „analogų“, pasirinktų kaip pradinė terapija, asortimentą. [2]

Sprendimas taip pat priklauso nuo klinikinio scenarijaus. Vyrams ūminis cistitas paprastai laikomas komplikuotuoju, todėl keičiasi antibiotikų vartojimo trukmė ir pasirinkimas. Nėščioms moterims pasirinkimas apsiriboja saugiomis alternatyvomis, turinčiomis tvirtą įrodymų bazę, iš kurių vyrauja fosfomicinas ir beta laktamai, o nitrofurantoinas nepriimtinas visais nėštumo etapais. [3]

Vaistų parenkimas turėtų atitikti antimikrobinio budrumo principus: pradėti nuo vaistų iš „prieigos“ grupės pagal Pasaulio sveikatos organizacijos klasifikaciją, vengiant nereikalingo vaistų, turinčių didelę nepageidaujamų reakcijų ir atsparumo riziką, vartojimo. Tai sumažina individualią riziką ir sulėtina atsparumo augimą populiacijos lygmeniu. [4]

Dabartinės rekomendacijos: kas teikiama pirmenybė?

2024 m. atnaujintose Europos urologijos asociacijos gairėse aiškiai nurodoma, kad moterims, sergančioms nekomplikuotu cistitu, pirmos eilės gydymas apima vienkartinę fosfomicino trometamolio dozę, 5 dienas – nitrofurantoiną pagal standartinį režimą ir 3–5 dienas – pivmecilinamą. Taip pat pabrėžiama, kad aminopenicilinų ir fluorokvinolonų vartoti negalima. Šias gaires papildo rekomenduojamų dozių ir trukmės lentelė. [5]

JK Nacionalinio sveikatos ir priežiūros kompetencijos instituto gairėse pritariama šiems metodams: nitrofurantoinas yra pirmasis pasirinkimas, o pivmecilinamas ir fosfomicinas yra alternatyvos suaugusiesiems, sergantiems nekomplikuotu cistitu, pateikiant išsamias dozes ir įspėjimus dėl inkstų funkcijos ir nėštumo. Vizuali santrauka padeda greitai orientuotis skiriant vaistus pirminės sveikatos priežiūros įstaigose [6].

Trimetoprimo ir trimetoprimo bei sulfametoksazolo derinio, kaip alternatyvų, skyrimo riba priklauso nuo atsparių Escherichia coli padermių dalies regione. Europos gairėse ši galimybė svarstoma, kai vietinis atsparumas yra mažesnis nei 20 % ir nėra kontraindikacijų, įskaitant nėštumą pirmąjį ir trečiąjį trimestrus. [7]

Ypatingas dėmesys skiriamas inkstų funkcijai: nitrofurantoinas draudžiamas pacientams, kurių apskaičiuotas glomerulų filtracijos greitis (EGFR) yra mažesnis nei 30 ml/min. 1,73 m². Tai yra svarbi priežastis, kodėl pacientams, sergantiems lėtine inkstų liga, dažnai reikalingas alternatyvus gydymo režimas, pvz., fosfomicinas arba beta laktamai, atsižvelgiant į jų jautrumą [8].

1 lentelė. Kas gali būti skiriama vietoj Monural, jei moterims pasireiškia nekomplikuotas cistitas?

Pasirinkimas	Kai tinkama	Pagrindiniai apribojimai
Nitrofurantoinas	Suaugusios moterys be pielonefrito požymių	Draudžiama, jei filtravimo greitis yra mažesnis nei 30 ml per minutę 1,73 m² plote.
Pivmecilinamas	Jei įmanoma ir atsižvelgiama į vietines varžas	Galimos beta laktamo sukeltos virškinimo trakto reakcijos
Trimetoprimas arba trimetoprimas ir sulfametoksazolas	Jei Escherichia coli atsparumas yra mažesnis nei 20 % ir nėra kontraindikacijų	Nevartoti pirmąjį ar trečiąjį nėštumo trimestrą, atsižvelgti į vietinius atsparumo duomenis.
Geriamieji cefalosporinai	Kaip alternatyva, jei pirmos eilės gydymo galimybės nepasiekiamos arba yra kontraindikuotinos.	Pasirinkite pagal jautrumą, kontroliuokite šalutinės įtakos mikrobiotai riziką [9]

Pagrindiniai analogai: efektyvumas ir pasirinkimas

Nitrofurantoinas turi ilgalaikę įrodymų bazę ir išlieka pirmo pasirinkimo vaistu dėl mažo atsparumo rodiklio ir riboto poveikio ekstrauretralinei mikroflorai. Penkių dienų kursai rodo panašų klinikinį veiksmingumą kaip ir trumpi trimetoprimo ir sulfametoksazolo kursai, o tinkamai atrenkant pacientus, sunkių nepageidaujamų reakcijų rizika yra maža. [10]

Pivmecilinamas plačiai vartojamas Europoje, ypač Skandinavijoje, ir pasižymi geru aktyvumu prieš Escherichia coli nekomplikuoto cistito atveju. Gairėse jis priskiriamas prie pirmos eilės vaistų, nurodant standartines dozes ir vartojimo trukmę. Pasirinkimą dažnai lemia prieinamumas ir vietiniai atsparumo modeliai. [11]

Trimetoprimo ir sulfametoksazolo derinys išlieka veiksmingas esant mažam atsparumo lygiui, tačiau kai kuriuose regionuose atsparių padermių dalis viršija ribą, todėl šis vaistas yra alternatyva. Čia svarbūs vietiniai duomenys ir neseniai taikytas gydymas antibiotikais, kurio metu galėjo būti atrinktos atsparios padermės. [12]

Geriamieji beta laktamai, tokie kaip cefaleksinas arba cefadroksilis, yra priimtinos alternatyvos, kai nėra pirmos eilės gydymo galimybių. Tačiau atsitiktinių imčių tyrimuose kai kurie beta laktamai simptomų palengvinimo požiūriu buvo prastesni už fluorokvinolonus, o patys fluorokvinolonai šiuo metu yra riboti savo saugumo profiliu, todėl pirmenybė teikiama saugesniems pirmos eilės gydymo režimams. [13]

2 lentelė. Dozės ir trukmė pagal 2024 m. Europos rekomendacijas

Paruošimas	Standartinė dozė	Trukmė
Fosfomicino trometamolis	3 g vieną kartą	1 diena
Nitrofurantoino makrokristalinis	50–100 mg 4 kartus per dieną	5 dienos
Nitrofurantoino monohidratas ir makrokristalai	100 mg 2 kartus per dieną	5 dienos
Nitrofurantoino pailginto atpalaidavimo	100 mg 2 kartus per dieną	5 dienos
Pivmecilinamas	400 mg 3 kartus per dieną	3–5 dienos
Trimetoprimas	200 mg 2 kartus per dieną	5 dienos, jei pasipriešinimo lygis yra mažas
Trimetoprimas ir sulfametoksazolas	160 mg plius 800 mg 2 kartus per dieną	3 dienos, jei atsparumo lygis yra mažas [14]

Ypatingos situacijos: nėštumas, vyrai, inkstų funkcija, G6PD fermentas

Nėštumo metu pasirinkimas yra ypač atsargus. Fosfomicino trometamolis laikomas veiksmingu ir saugiu pasirinkimu ūminiam cistitui ir besimptomei bakteriurijai gydyti. Beta laktaminių antibiotikų deriniai taip pat vartojami atsižvelgiant į jautrumą. Nitrofurantoinas yra priimtinas kai kurioms nėščioms moterims, tačiau paprastai vengiamas artėjant terminui dėl hemolizės rizikos naujagimiui. [15]

Nitrofurantoinas paprastai yra priimtinas antrąjį trimestrą, tačiau alternatyvos yra pageidaujamos trečiąjį trimestrą ir prieš pat gimdymą. Gliukozės-6-fosfato dehidrogenazės trūkumas kelia ypatingą susirūpinimą: jis padidina hemolizės riziką, todėl vaistas vartojamas atsargiai arba vengiamas, atsižvelgiant į trūkumo sunkumą. Sprendimą reikia priimti atsižvelgiant į klinikinį poreikį ir pasėlio rezultatus. [16]

Vyrams ūminis cistitas dažniau gydomas kaip sudėtinga apatinių šlapimo takų infekcija. Europos gairėse rekomenduojama skirti skirtingą gydymo trukmę ir kitus vaistus, įskaitant trimetoprimą ir sulfametoksazolą, atsižvelgiant į jautrumą. Kai kuriais atvejais pirmenybė teikiama ilgesnės trukmės režimams, kuriuos vėliau galima koreguoti atsižvelgiant į pasėlio rezultatus. [17]

Inkstų funkcija yra labai svarbi saugumui ir veiksmingumui. Nitrofurantoino vartoti draudžiama pacientams, kurių glomerulų filtracijos greitis (GFR) yra mažesnis nei 30 ml per minutę 1,73 m², nes kaupimasis padidina nepageidaujamų reakcijų riziką ir sumažina veikliosios medžiagos koncentraciją šlapime. Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, fosfomicinas arba beta laktamai yra tinkamesni, atsižvelgiant į jų jautrumą. [18]

3 lentelė. Trumpi klinikinių situacijų informaciniai punktai

Situacija	Pageidaujami variantai	Ko vengti
Ankstyvas nėštumas	Fosfomicinas vieną kartą, beta laktamai pagal jautrumą	Trimetoprimas be patvirtinto saugumo, dėmesys skiriamas trukmei
Vėlyvas nėštumas	Fosfomicinas, beta laktamai	Nitrofurantoinas arčiau gimdymo
Vyrai	Komplikuotų infekcijų gydymo režimai, trimetoprimas ir sulfametoksazolas, atsižvelgiant į jautrumą	Trumpi moterų režimai be sėjos
Sumažintas filtravimo greitis	Fosfomicinas, beta laktamai	Nitrofurantoinas, kurio filtravimo greitis yra mažesnis nei 30 ml per minutę 1,73 m² plote
G6PD trūkumas	Fosfomicinas, beta laktamai	Nitrofurantoinas esant sunkiam trūkumui [19]

Veiksmingumas, atsparumas, apribojimai ir saugumas

Vienkartinė 3 g fosfomicino dozė pasižymi panašiu veiksmingumu kaip ir kiti trumpalaikiai nekomplikuoto cistito gydymo būdai moterims, jei pacientės tinkamai parinktos. Vienkartinės dozės patogumas padidina gydymo laikymąsi, o tai svarbu ambulatorinėje praktikoje. Tačiau renkantis vaistą reikėtų atsižvelgti į vietinius atsparumo duomenis. [20]

Tyrimais nustatyta, kad nitrofurantoino klinikinio išgydymo rodikliai yra panašūs į trimetoprimo ir sulfametoksazolo derinio, ir, kai nėra kontraindikacijų, šis derinys išlieka vienu patikimiausių variantų. Jo privalumas yra maža atsparumo išsivystymo už šlapimo takų ribų tikimybė. Apribojimas yra jo neveiksmingumas inkstų parenchimos pažeidimo atvejais. [21]

Trimetoprimas ir trimetoprimas kartu su sulfametoksazolu yra patogūs trumpiems kursams, tačiau jų vartojimas turėtų būti pagrįstas vietiniu atsparumo lygiu ir individualiais atsparumo rizikos veiksniais. Kai kuriuose regionuose jie pereina nuo pirmos eilės prie alternatyvų, siekiant sumažinti klinikinio nesėkmės riziką. [22]

Fluorchinolonai nerekomenduojami nekomplikuotam cistitui gydyti dėl sunkaus ir potencialiai ilgalaikio šalutinio poveikio rizikos. Europos vaistų agentūra įvedė atitinkamus apribojimus, o gairėse pabrėžiama, kad jie turėtų būti skiriami tik tada, kai saugios alternatyvos yra nepriimtinos. Tai yra strategijos, kuria siekiama sumažinti atsparumą ir pagerinti gydymo saugumą, dalis. [23]

4 lentelė. Apribojimai atskiroms vaistų grupėms

Grupė	Pagrindiniai apribojimai
Nitrofurantoinas	Nenaudokite, jei filtracijos greitis yra mažesnis nei 30 ml per minutę 1,73 m², venkite gimdymo metu, atsargiai naudokite esant G6PD trūkumui.
Fosfomicinas	Neskirta pielonefritui gydyti, gali sumažėti veiksmingumas esant didelei minimaliai slopinančiai koncentracijai vietinėse padermėse.
Trimetoprimas ir sulfametoksazolas	Skiriama esant mažam atsparumui ir kontraindikacijų nebuvimui nėščioms moterims.
Fluorochinolonai	Ribotas dėl saugumo profilio, neskirtas pirmos eilės gydymui nekomplikuotam cistitui gydyti [24]

Kada reikalinga kultūra, terapijos kaita ir kaip išvengti klaidų?

Moterims, kurioms būdingi simptomai ir nėra komplikacijų, diagnozė nustatoma kliniškai. Šlapimo pasėlis atliekamas esant netipiškiems simptomams, nereaguojant į ligą, atsinaujinus per 4 savaites, įtarus pielonefritą ir nėščioms moterims. Tai leidžia nustatyti sukėlėją ir pritaikyti gydymą, atsižvelgiant į jautrumą. [25]

Jei simptomai nepagerėja per 48–72 valandas taikant nusistovėjusį pradinį režimą, gydymo planas iš naujo įvertinamas: patikrinamas gydymo režimo laikymasis, dozė ir trukmė, atliekami pasėliai ir, atsižvelgiant į rezultatus, keičiamas vaistas. Jei atsiranda karščiavimas, šono skausmas ar pykinimas, reikia atlikti viršutinių šlapimo takų pažeidimo įvertinimą [26].

Dažnos klaidos yra fluorokvinolonų skyrimas kaip pirmos eilės gydymo priemonės be indikacijų, nitrofurantoino vartojimas esant inkstų parenchimos pažeidimo požymiams, kontraindikacijų, susijusių su inkstų funkcija ir nėštumu, ignoravimas bei nereikalingai trumpi kursai vyrams. Laikantis gydymo algoritmų, sumažėja atkryčio ir komplikacijų rizika. [27]

Budrumas antimikrobinių vaistų vartojimo srityje reikalauja minimaliai pakankamos kurso trukmės ir vengimo vartoti „taupomus“ vaistus. Siekiant išvengti atkryčių tinkamose situacijose, svarstomos nefarmakologinės priemonės ir, jei reikia, neantibiotinė profilaktika, siekiant sumažinti antibiotikų poveikį nepakenkiant simptomų kontrolei [28].

5 lentelė. Kada sėti ir keisti schemą

Situacija	Veiksmas
Netipiniai simptomai arba jokio poveikio per 48–72 valandas	Šlapimo pasėlis ir jautrumo korekcija
Recidyvas per 4 savaites	Sėja, sudėtingų veiksnių pašalinimas
Nėštumas	Prieš ir po gydymo atlikta kultūra, siekiant patvirtinti išnaikinimą
Viršutinių šlapimo takų pažeidimo požymiai	Perėjimas prie pielonefrito gydymo schemų, išskyrus nitrofurantoiną [29]

Praktinis algoritmas „monuralinio analogo“ pasirinkimui

1 veiksmas. Įvertinkite, ar moteriai pasireiškia ūminis nekomplikuotas cistitas be komplikacijų. Jei simptomai būdingi, pradedamas pirmos eilės gydymas: nitrofurantoinas 5 dienas, pivmecilinamas 3–5 dienas arba vienkartinė fosfomicino dozė. Pasirinkimas priklauso nuo vaisto prieinamumo, atsparumo profilio ir individualių apribojimų. [30]

2 veiksmas. Atsižvelkite į ypatingas aplinkybes. Venkite nitrofurantoino pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi. Nėštumo metu, artėjant gimdymui, venkite nitrofurantoino ir, atsižvelgiant į jautrumą, apsvarstykite fosfomicino arba beta laktamo vartojimą. Vyrams ir įtarus viršutinių šlapimo takų pažeidimą, taikomi skirtingi gydymo režimai ir trukmės. [31]

3 veiksmas. Atsižvelkite į vietinius atsparumo duomenis. Jei atsparumo trimetoprimui arba trimetoprimo ir sulfametoksazolo deriniui dalis yra didelė, šios alternatyvos nepasirenkamos kaip pradinės. Jei atsparumas mažas, jos lieka patogia trumpalaikio gydymo alternatyva. [32]

4 veiksmas. Venkite fluorokvinolonų nekomplikuoto cistito atveju dėl sunkių nepageidaujamų reiškinių rizikos ir reguliavimo reikalavimų. Jie skirti tik tais atvejais, kai saugios alternatyvos yra nepriimtinos arba nepasiekiamos, ir tik įvertinus naudą ir riziką [33].

6 lentelė. Pradiniai režimai nekomplikuotam cistitui gydyti moterims

Scenarijus	Vaistas ir kursas	Komentarai
Nėra komplikacijų veiksnių	Nitrofurantoinas 5 dienos	Pirmaeilis, esant normaliai inkstų funkcijai
Nėra komplikacijų veiksnių	Pivmecilinas 3-5 dienos	Pirmoji eilė, priklausomai nuo prieinamumo
Reikalingas vienkartinis susitikimas	Fosfomicino 3 g vieną kartą	Pirma, patogumas didina įsipareigojimą
Mažas atsparumo trimetoprimui dažnis	Trimetoprimas 5 dienos arba trimetoprimas ir sulfametoksazolas 3 dienos	Alternatyva, pagrįsta vietiniais duomenimis [34]

7 lentelė. Nepageidaujamas poveikis ir saugumo stebėjimas

Paruošimas	Dažnos nepageidaujamos reakcijos	Svarbiausios atsargumo priemonės
Nitrofurantoinas	Pykinimas, galvos svaigimas, pakitusi šlapimo spalva	Venkite, jei filtracijos greitis yra mažas, venkite arti gimdymo, atsargiai, jei trūksta G6PD.
Pivmecilinamas	Virškinimo trakto sutrikimai, viduriavimas, odos reakcijos	Beta laktaminių alergijų tolerancijos stebėjimas
Fosfomicinas	Pykinimas, viduriavimas, pilvo pūtimas	Nenaudoti įtarus pielonefritą.
Trimetoprimas ir sulfametoksazolas	Bėrimas, jautrumas šviesai	Atsparumo ir kontraindikacijų nėštumo metu įvertinimas pagal laiką ir vaisiaus būklę [35]

Rezultatas

Dabartinėse ūminio nekomplikuoto cistito gydymo moterims gairėse nitrofurantoinas ir pivmecilinamas laikomi pirmos eilės Monural alternatyvomis, o trimetoprimas arba trimetoprimas kartu su sulfametoksazolu ir geriamaisiais cefalosporinais – alternatyvomis, atsižvelgiant į vietinį atsparumą ir klinikinius apribojimus. Tinkamas pasirinkimas priklauso nuo konkretaus scenarijaus: nėštumo, vyriškos lyties, inkstų funkcijos ir vietinių jautrumo duomenų. Fluorchinolonai nenaudojami kaip pirmos eilės nekomplikuoto cistito gydymo galimybės dėl jų saugumo profilio ir antimikrobinio budrumo principo. [36]