Talidomido junginių dariniai lemia atsparių vėžio ląstelių žūtį

Frankfurto Goethe universiteto atliktas tyrimas rodo, kad talidomido dariniai gali būti naudojami vėžiui gydyti. Talidomidas buvo parduodamas kaip migdomoji tabletė šeštajame dešimtmetyje. Vėliau jis išgarsėjo dėl sunkių apsigimimų ankstyvosiose nėštumo stadijose.

Taip pat žinoma, kad ši molekulė žymi ląstelės baltymus, kad juos sunaikintų. Atlikdami šį tyrimą, mokslininkai sukūrė talidomido darinius. Jiems pavyko įrodyti, kad šios medžiagos veikia baltymų, atsakingų už vėžio ląstelių išlikimą, sunaikinimą.

Turbūt jokia kita molekulė neturėjo tokios audringos praeities kaip talidomidas. Tai buvo pagrindinė vaisto, kuris šeštajame dešimtmetyje daugelyje šalių buvo patvirtintas kaip raminamoji ir migdomoji tabletė, sudedamoji dalis. Tačiau netrukus paaiškėjo, kad nėščios moterys, vartojančios talidomidą, dažnai pagimdo kūdikius su rimtais apsigimimais.

Tačiau pastaraisiais dešimtmečiais medicina vėl dėjo į jį dideles viltis. Tyrimai, be kita ko, parodė, kad jis slopina kraujagyslių augimą ir todėl gali būti tinkamas navikams atskirti nuo jų maistinės terpės. Jis taip pat pasirodė esąs labai veiksmingas gydant daugybinę mielomą – piktybinius navikus kaulų čiulpuose.

„Dabar žinome, kad talidomidą galima vadinti „molekuliniais klijais“, – aiškina dr. Xinglai Cheng iš Frankfurto Goethe universiteto Farmacijos chemijos instituto. „Tai reiškia, kad jis gali sugriebti du baltymus ir juos sujungti.“

Tai ypač įdomu, nes vienas iš šių baltymų yra savotiška „ženklinimo mašina“: jis pritvirtina nedviprasmišką „ŠIUKŠLIŲ“ žymę prie kito baltymo.

Talidomido dariniai C5, C6 ir C7 pakeičia CRBN, „žymėjimo mašiną“, kad ji galėtų prisijungti prie BCL-2. Tokiu būdu BCL-2 molekulė yra pažymima skaidymui – tai galima nauja kovos su vėžiu strategija. Autorius: dr. Xinglai Cheng.

Ląstelės atliekų šalinimo sistema atpažįsta šią žymę: ji paima pažymėtą baltymo molekulę ir ją susmulkina. „Šis mechanizmas paaiškina skirtingą talidomido poveikį“, – sako Chengas. „Priklausomai nuo to, kuris baltymas yra pažymėtas, jis gali sukelti deformacijas embriono vystymosi metu arba sunaikinti piktybines ląsteles.“

Šis mechanizmas atveria dideles galimybes medicinoje, nes vėžio ląstelės išgyvenimui priklauso nuo tam tikrų baltymų. Jei juos būtų galima sistemingai paveikti ir susmulkinti, galbūt ligą būtų galima išgydyti. Problema ta, kad molekuliniai klijai yra gana savotiški.

Vienas iš jo prisijungimo partnerių visada yra ląstelės žymėjimo mašina arba, moksline kalba, E3 ligazė, vadinama CRBN. Tik labai nedaugelis iš daugelio tūkstančių organizme esančių baltymų gali būti antruoju partneriu – kurie jie, priklauso nuo klijų.

„Taigi, sukūrėme talidomido darinių seriją“, – sako Chengas. „Tada išbandėme, ar jie pasižymi lipniomis savybėmis, ir, jei taip, prieš kuriuos baltymus jie buvo veiksmingi.“ Norėdami tai padaryti, tyrėjai pridėjo savo darinius prie visų kultivuojamos ląstelių linijos baltymų. Tada jie stebėjo, kurie iš šių baltymų buvo suskaidyti veikiant CRBN.

„Proceso metu nustatėme tris darinius, kurie galėtų žymėti ląstelinį baltymą BCL-2, kuris yra labai svarbus skaidymui“, – aiškina Chengas. „BCL-2 neleidžia ląstelėms aktyvuoti savęs naikinimo programos, todėl jei jo nėra, ląstelės žūsta.“

Štai kodėl BCL-2 jau seniai yra vėžio tyrimų dėmesio centre. Yra net vaistas nuo leukemijos, vadinamas venetoklaksu, kuris sumažina BCL-2 veiksmingumą ir taip sukelia mutavusių ląstelių savaiminį susinaikinimą.

„Tačiau daugelyje vėžio ląstelių pats BCL-2 yra mutavęs. Dėl to venetoklaksas nebeslopina šio baltymo“, – sako Chengas. „Mums pavyko parodyti, kad mūsų dariniai taip pat žymi šią mutavusią formą degradacijai. Be to, mūsų partneriai Maxo Plancko biofizikos institute kompiuteriu imitavo talidomido darinių sąveiką su BCL-2. Tai parodė, kad dariniai jungiasi prie visiškai skirtingų vietų nei venetoklaksas – šį rezultatą vėliau galėjome patvirtinti eksperimentiškai.“

Tyrėjai taip pat išbandė savo junginius su vaisinėmis muselėmis, turinčiomis vėžinių ląstelių. Tokiu būdu gydytų musių išgyvenamumas buvo žymiai didesnis. Tačiau Chengas įspėja nepuoselėti per daug vilčių, nes šie rezultatai vis dar yra fundamentiniai tyrimai. „Nors jie rodo, kad modifikuotos talidomido molekulės turi didelį terapinį potencialą, dar negalime pasakyti, ar jos kada nors pasitvirtins praktikoje.“

Tyrimo rezultatai buvo paskelbti žurnale „Cell Reports Physical Science“.