„Pasninkas ne visiems vienodas“: kaip 48 valandų pasninkas skirtingai pertvarko imuninę sistemą liekniems ir nutukusiems žmonėms

Ar trumpas badavimas gali „perjungti“ imuninę sistemą į mažiau uždegiminį režimą? UBC Okanagan, UCSF ir Stanfordo tyrėjai atliko kontroliuojamą eksperimentą: 32 suaugusieji (16 nutukusių ir 16 nenutukusių, vienodai pasiskirstę tarp vyrų ir moterų) 48 valandas badavo, pakartotinai matuodami medžiagų apykaitą, ketonus ir T ląstelių funkciją. Rezultatas: nutukę žmonės turi silpnesnį ketozės sukėlėją, prastesnį T ląstelių virsmą riebalais kaip kuru ir mažesnį priešuždegiminių ir prouždegiminių signalų pusiausvyros poslinkį, tai yra, imunometabolinis „perkrovimas“ yra priblėsęs.

Tyrimo kontekstas

Pastaraisiais metais badavimas ir protarpinis badavimas tapo populiaria strategija, siekiant „atstatyti“ medžiagų apykaitą ir sumažinti uždegimą. Šis metodas turi biologinį požymį: kai trūksta energijos, organizmas pereina nuo gliukozės prie riebalų rūgščių ir ketonų (daugiausia β-hidroksibutirato, BHB). Ketonai yra ne tik smegenų ir raumenų kuras, bet ir signalinės molekulės: jie gali slopinti uždegimo kaskadas (pvz., per NLRP3) ir keisti epigenetinius žymenis imuninėse ląstelėse (lizinų β-hidroksibutilinimas, Kbhb). Klinikiniu lygmeniu tai siejama su žemo lygio uždegimo „nuraminimu“ ir jautrumo insulinui pagerėjimu.

Tačiau reakcija į badavimą kiekvienam žmogui yra skirtinga. Nutukimui būdingas metabolinis nelankstumas: sunkus perėjimas nuo angliavandenių prie riebalų esant kalorijų deficitui. Toks „standus“ metabolizmas veikia ne tik kepenis ir raumenis, bet ir imunines ląsteles. T limfocitai, norėdami pakeisti savo funkciją (iš uždegimą skatinančios į reguliuojančią) arba atlaikyti stresines sąlygas, turi perjungti energijos kelius – padidinti riebalų rūgščių oksidaciją, pritaikyti mitochondrijas. Jei šis perjungimas yra „įtemptas“, priešuždegiminis atsakas į badavimą gali būti silpnesnis.

Taip pat yra imunologinis kontekstas. Nutukimą dažnai lydi uždegimą skatinančių fenotipų (pvz., Th17/Tc17 ir citokinų, tokių kaip IL-17), padidėjimas ir chemokinų (MCP-1), kurie pritraukia monocitus prie audinių, padidėjimas. Teoriškai ketozė ir su ja susiję signalai turėtų „numušti“ šį foną. Tačiau jei BHB lygis badavimo metu vidutiniškai pakyla, o jo dariniai (įskaitant Kbhb) susidaro blogiau, tai imuniteto „stabdymo“ signalas bus tylesnis – taigi kyla hipotezė, kad trumpalaikis badavimas nutukusiems žmonėms suteiks kuklesnę imunometabolinę naudą.

Galiausiai, metodologinis iššūkis: dauguma duomenų yra mišrių populiacijų, trumpų stebėjimų ir surogatinių žymenų, todėl sunku suprasti, kas tiksliai keičiasi – sisteminė metabolizmas, T ląstelių mitochondrijos, citokinų profiliai – ir kaip tai kinta priklausomai nuo fenotipo (normalus svoris, palyginti su nutukimu, lytis, amžius). Norint atskirti bendrą badavimo poveikį nuo fenotipui būdingų skirtumų ir nustatyti, kam ir kaip šis metodas iš tikrųjų naudingas, reikalingi kontroliuojami mechanistiniai protokolai su fiksuota badavimo trukme, pakartotiniais ketonų matavimais, imuninių ląstelių respirometrija ir citokinų grupėmis.

Kas tiksliai buvo patikrinta?

• Dizainas: 48 valandos be kalorijų; vizitai ir kraujo mėginiai pradžioje, 24 ir 48 valandomis.
• Sisteminiai žymenys: kvėpavimo koeficientas (RER), laisvosios riebalų rūgštys, β-hidroksibutiratas (BHB), BHB-amino rūgščių junginiai, gliukozė, insulinas, leptinas.
• Ląstelių lygis:
  • T ląstelių mitochondrijų kvėpavimas (įskaitant „riebalų“ oksfoso dalį);
  • T ląstelių potipiai (Th1/Th2/Th17/Th22/Treg);
  • CD4/CD8 ekspresija, IFN-γ ir IL-17 sekrecija;
  • Plazmos citokinai (MCP-1, GDF-15, IL-8, IL-6, IL-10, TNF-α, IL-1RA, FGF-21).

Svarbiausios išvados

• Nutukimas sumažina ketozės riziką. Nutukusiųjų grupėje BHB, jo aminorūgščių junginių ir lizino β-hidroksibutilinimo (Kbhb) padidėjimas buvo silpnesnis, nepaisant panašaus poslinkio link riebalų oksidacijos kūno lygmenyje.
• Ne visi riebalai virsta T ląstelėmis. Lėsiems tiriamiesiems T ląstelės padidino riebalų oksidacinio kvėpavimo dalį, bet ne nutukusiems tiriamiesiems.
• Uždegiminis profilis yra stabilesnis. Nutukusių žmonių kraujyje yra daugiau Th17 ir didesnė IL-17 (ypač citotoksinio Tc17) sekrecija, o priešuždegiminių citokinų poslinkis prie uždegimą skatinančių citokinų nevalgius yra mažesnis.
• Skaičiai, kuriuos reikia atsiminti:
  • MCP-1 kiekis sumažėjo visiems tiriamiesiems (≈-27 % liesiems tiriamiesiems ir ≈-22 % nutukusiems tiriamiesiems), tačiau išliko didesnis nutukusiems tiriamiesiems.
  • GDF-15 +38 % po nevalgius liesiems tiriamiesiems, pokyčių nutukusiems tiriamiesiems nebuvo.
  • IL-8 ↑ 7 % liesiems ir ↓ 13 % nutukusiems.

Ką tai reiškia

Pasninkas paprastai perjungia organizmą į riebalus ir ketonus, tuo pačiu „nuramindamas“ imuninę sistemą. Tačiau nutukimo atveju šis duetas veikia mažiau: ketonų kiekis pakyla mažiau, o T ląstelės ne taip gerai įjungia „riebalų“ režimą, o tai paprastai siejama su sumažėjusiu uždegimu. Taigi trumpas badavimas nėra universalus uždegimo perjungimas: reakcija priklauso nuo pagrindinio fenotipo.

Truputis mechanikos – kodėl čia yra ketonų?

• BHB yra ne tik „kuras“, bet ir signalinė molekulė: ji gali slopinti uždegimines kaskadas (pavyzdžiui, NLRP3) ir perprogramuoti epigenetiką modifikacijomis, tokiomis kaip Kbhb.
• Jei BHB ir jo darinių augimas yra silpnesnis, „signalas nuginkluoti“ imuninę sistemą ateina tyliau – tai logiškas paaiškinimas, kodėl nutukimo metu, esant badavimui, uždegiminis profilis yra patvaresnis.

Kur vis dar matomi įrašo „pliusai“

• Mažiau MCP-1 – visose grupėse, tai yra, monocitų chemotaksė sumažėja.
• Sisteminis perėjimas prie riebaus kuro (pagal RER) taip pat vyksta visiems.
• Kai kuriems citokinams (pvz., GDF-15) liesi tiriamieji pasižymi ryškiu atsaku, kuris gali būti prisitaikymo prie energetinio streso požymis.

Praktinės išvados

• Pasninkas yra ta pati priemonė visiems kūno tipams: esant nutukimui, imunometabolinis pagerėjimas gali būti kuklesnis.
• Išmintingai derinkite: mankšta, miegas, kalorijų deficitas ir mitybos kokybė yra veiksniai, kurie pagerina medžiagų apykaitos lankstumą ir greičiausiai sustiprina imuninį atsaką į badavimą.
• Svarbus medicininis kontekstas: 48 valandų badavimas yra tyrimų protokolas; bet kokius ilgalaikius apribojimus reikėtų aptarti tik su gydytoju, ypač jei sergate diabetu, koronarine širdies liga arba vartojate vaistus. (Registruotas tyrimas: NCT05886738.)

Kaip buvo atliktas tyrimas

• Dalyviai: 32 žmonės (po 16 kiekvienoje grupėje su normaliu KMI ir nutukimu; 8/8).
• Protokolas: standartiniai pusryčiai → matavimai → 24 valandų badavimas → matavimai → 48 valandų badavimas → matavimai.
• Metodai: netiesioginė kalorimetrija; BHB konjugato masių spektrometrija; Kbhb imunoblotas (PBMC); didelės skiriamosios gebos T ląstelių respirometrija; potipių srauto citometrija; citokinų multipleksinė panelė.

Apribojimai

• Imties dydis ir 48 valandų formatas yra mechanistinis darbas, o ne klinikiniai rezultatai.
• Nutukusi grupė vidutiniškai buvo vyresnio amžiaus; autoriai tai statistiškai atsižvelgė, tačiau įmanomas liekamasis klaidinantis veiksnys.
• Reikia atlikti tyrimus, kaip keisti protokolus (trukmę, mitybą tarp epizodų, fizinį krūvį), kad nutukusiems žmonėms būtų vienodas atsakas.

Autorių komentaras

Tyrėjai pabrėžia, kad 48 valandų badavimas jų darbe yra mechaninis streso testas, o ne gydymo protokolas. Tikslas buvo suprasti, kaip greitai ir kokiu mastu imuninės ląstelės persijungia į „riebalų-ketonų“ režimą ir kodėl ši reakcija yra silpna nutukusiems žmonėms. Autorių išvada yra aiški: badavimas nėra universalus uždegimo jungiklis; pradinis fenotipas (nutukimas/normalus) labai lemia imunometabolinio poslinkio amplitudę.

Tiksliau sakant, komanda atkreipia dėmesį į tai, kad nutukusių dalyvių β-hidroksibutirato ir jo darinių padidėjimas yra silpnesnis, T ląstelių riebalų rūgščių oksidacijos padidėjimas yra silpnesnis, o citokinų profiliai keičiasi ne taip ryškiai. Tai atitinka metabolinio nelankstumo koncepciją ir rodo, kodėl panašūs badavimo režimai skirtingiems žmonėms sukelia skirtingą klinikinį poveikį.

Ką tai reiškia praktiškai – anot autorių:

• Personalizavimas, o ne „vienas dydis tinka visiems“: pasninko protokolus gali tekti pritaikyti prie fenotipo (nutukimo, amžiaus, lyties) ir derinti su veiksniais, kurie didina medžiagų apykaitos lankstumą (miegas, mankšta, mitybos kokybė).
• Biožymenys yra svarbesni nei teorija: prasminga objektyviai stebėti ketonus, uždegimo žymenų dinamiką ir T ląstelių funkcinius rodiklius, o ne pasikliauti jausmu „prasidėjo badavimas“.
• Be medicininio romantizmo: ilgalaikis badavimas nėra panacėja ir nepakeičia terapijos; kai kuriems žmonėms tikėtinas priešuždegiminis poslinkis gali būti nedidelis.

Autoriai tolesnius veiksmus vadina šiomis kryptimis:

• Patikrinkite, kokia apribojimų trukmė / dažnumas ir kokie deriniai (pavyzdžiui, mankšta prieš badavimą arba jo metu) sustiprina ketozę ir „perjungia“ imuninę medžiagų apykaitą, ypač nutukimo atveju.
• Įvertinti epigenetinių žymenų (β-hidroksibutilinimo) vaidmenį kaip energetinio streso „atminties“ ir jo ryšį su ilgalaikiu uždegimo sumažėjimu.
• Išplėsti tyrimo planą, įtraukiant didesnes ir įvairesnes imtis, įskaitant žmones, sergančius gretutinėmis ligomis, siekiant suprasti, kam ir kokiomis sąlygomis badavimas suteikia praktinės, prasmingos naudos.

Išvada

Pasninkas daugumai žmonių sukelia metabolinį „riebalų-ketonų režimą“ ir gali slopinti uždegimą. Tačiau esant nutukimui ši reakcija yra prislopinta: mažiau ketonų ir jų signalizacijos darinių, mažiau lankstus mitochondrijų T ląstelių atsakas ir patvaresnis uždegiminis profilis. Tai reiškia, kad „pasninko uždegimui gydyti“ strategijai reikia individualaus pritaikymo, atsižvelgiant į esminę imunometabolizmą ir galbūt mankštos, miego ir dietos teikiamą paramą.

Šaltinis: Neudorf H. ir kt. Pakitusi imunometabolinė reakcija į badavimą žmonėms, gyvenantiems su nutukimu. iScience 28(7):112872, 2025. DOI: 10.1016/j.isci.2025.112872