Ne vaisto šalutinis poveikis, o pats gripas: didelis tyrimas padėjo vaikams atsigauti po oseltamiviro vartojimo.

Jau du dešimtmečius diskutuojama, ar antivirusinis vaistas oseltamiviras („Tamiflu“) sukelia vaikams „neuropsichinius reiškinius“ – nuo sumišimo iki haliucinacijų, ar kaltas pats gripo virusas. Didelės apimties Vanderbilto universiteto tyrimas rado atsakymą: vaikams, sergantiems gripu, gydymas oseltamiviru yra susijęs su maždaug 50 % mažesne sunkių neuropsichinių reiškinių rizika, o vaikams, kurie vartojo vaistą profilaktiškai nesirgdami gripu, rizika nėra didesnė nei pradinė. Kitaip tariant, riziką kelia gripas, o ne „Tamiflu“. Tyrimas paskelbtas žurnale „JAMA Neurology“.

Tyrimo kontekstas

Nuo pat „paukščio“ ir sezoninių protrūkių 2000-aisiais pediatrams kyla nerimą keliantis klausimas: kodėl kai kuriems vaikams gripo fone – dėl viruso ar dėl gydymo – pasireiškia traukuliai, sumišimas, psichoziniai epizodai ir staigūs elgesio pokyčiai? Pats gripas gali paveikti nervų sistemą (febrilūs traukuliai, encefalopatija, poinfekciniai psichikos reiškiniai), o rizika didesnė esant aukštai temperatūrai, dehidratacijai ir uždegiminei kaskadai. Atsižvelgiant į tai, į viešumą pateko oseltamivirą vartojančių vaikų neuropsichiatrinių reiškinių atvejai, o vaistas įgijo potencialiai „pavojingo smegenims“ reputaciją.

Farmakologiškai oseltamiviras neturi akivaizdžių „neuropsichiatrinių“ taikinių: tai provaistas, blokuojantis virusinę neuraminidazę, standartinėmis dozėmis ribotai prasiskverbiantis pro hematoencefalinį barjerą. Tačiau klinikinė epidemiologija žino „mišrių indikacijų“ poveikį: sunkesnės ligos pacientai dažnai gydomi aktyviau, o tai reiškia, kad jų pradinė komplikacijų rizika yra didesnė, nepriklausomai nuo gydymo. Todėl kyla dilema: jei vaikas antrą ar trečią gripo dieną vartodamas Tamiflu patiria traukulius ar haliucinacijas, tai neįrodo priežastinio ryšio – pati liga ir jos uždegiminis fonas galėjo sukelti šį įvykį.

Norint užbaigti šią problemą, reikia didelių, gerai suplanuotų kohortų su tiksliu „laiko atitikimu“: palyginti vaikus laikotarpiais, kai buvo ir nebuvo patvirtinto gripo; tarp susirgusiųjų palyginti tuos, kurie vartojo oseltamivirą, su tais, kurie jo negavo; atskirai nagrinėti profilaktikos kursus kontaktus turintiems asmenims be infekcijos. Taip pat svarbūs sunkūs vertinamieji taškai (hospitalizacijos / skubios pagalbos vizitai dėl traukulių, encefalito, psichozės, savižudiško elgesio), taip pat metodai, kurie sumažina sistemines klaidas (vieno paciento savikontrolė, atsižvelgiant į gretutines ligas, amžių, sezoną).

Vaikų praktikai toks atsakymas labai reikalingas: tėvai ir kai kurie gydytojai kartais atideda terapiją dėl senų „siaubo istorijų“, nors būtent ankstyvas viruso replikacijos slopinimas gali sumažinti komplikacijų, įskaitant neurologines, riziką. Jei bus įrodyta, kad daugiausia įtakos vaikų neuropsichiatriniams reiškiniams daro pats gripas, o antivirusinis gydymas ne padidina, o sumažina šią riziką, tai sustiprins rekomendacijas dėl ankstyvo vartojimo ir padės pašalinti stigmą, susijusią su šiuo vaistu.

Kas tiksliai buvo parodyta

• Pats gripas padidina neurologinių ir psichikos komplikacijų riziką vaikams, palyginti su vaikais, kurie nesirgo gripu.
• Sergantiems gripu žmonėms gydymas oseltamiviru sumažino sunkių neuropsichiatrinių reiškinių riziką maždaug perpus, palyginti su tais, kurie nebuvo gydomi.
• Profilaktinis oseltamiviro skyrimas vaikams, nesergantiems gripu, nepadidino rizikos, palyginti su pradine būkle.

Kaip buvo atliktas tyrimas

Retrospektyviniame kohortos tyrime dalyvavo 692 295 vaikai ir paaugliai nuo 5 iki 17 metų amžiaus, apdrausti Tenesio „Medicaid“ sistemoje (stebėjimo laikotarpis: 2016–2020 m.). Stebėjimo laikotarpiu užregistruota 1 230 sunkių neuropsichiatrinių reiškinių (898 neurologinių ir 332 psichiatrinių). „Sunkūs“ reiškiniai apėmė, pavyzdžiui, traukulius, encefalitą, sąmonės sutrikimus, judėjimo sutrikimus, taip pat savižudišką ar savęs žalojantį elgesį, psichozę/haliucinacijas, sunkius nuotaikos sutrikimus.

• Autorių tyrimas ir išvados (PubMed santrauka): Gripo laikotarpiu oseltamiviras yra susijęs su sumažėjusia sunkių neuropsichiatrinių reiškinių rizika; rezultatai patvirtina vaisto vartojimą gripo komplikacijų prevencijai.

Kodėl tai svarbu ir kas pasikeis praktiškai

• Sumažina ilgai puoselėtą baimę. Metų metus ant „Tamiflu“ pakuotės buvo „juodas apvadas“, įspėjantis apie galimą neuropsichiatrinį poveikį. Nauji įrodymai rodo, kad kaltas gripas, o ne vaistas, ir kad terapija iš tikrųjų apsaugo.
• Neatidėliokite gydymo. Įtarus, kad vaikui (ypač rizikos grupėms priklausančiam) serga gripu, ankstyvas oseltamiviro vartojimo pradžia gali sumažinti neurologinių/psichikos komplikacijų riziką.
• Rekomendacijų laikymasis. Autoriai pabrėžia: tai sustiprina profesinių bendruomenių (įskaitant AAP) poziciją dėl antivirusinių vaistų skyrimo vaikams nuo gripo.

Faktai ir skaičiai, verti prisiminti

• 692 295 vaikai nuo 5 iki 17 metų amžiaus; 4 stebėjimo metai (2016–2020 m.).
• Per šį laikotarpį užfiksuota 1 230 sunkių neuropsichiatrinių reiškinių (apie 900 neurologinių ir 330 psichiatrinių).
• Sergantiems gripu pacientams oseltamiviras sumažina tokių reiškinių riziką maždaug 50 %, palyginti su pacientais, kuriems gydymas netaikomas.

2024/25 sezono kontekstas

Daugelyje centrų praėjusį sezoną buvo pranešta apie dažnesnes ir sunkesnes gripo neurologines komplikacijas vaikams (įskaitant traukulius ir nekrozinę encefalopatiją) – tai dar vienas argumentas, kodėl neatidėlioti antivirusinio gydymo, kai įtariama liga kliniškai.

Niuansai ir apribojimai

• Stebėjimo dizainas: idealus variantas yra RCT, tačiau čia buvo naudojami dideli realaus pasaulio duomenys; galimas liekamasis klaidinimas.
• Apibendrinamumas: kohortos – Tenesio „Medicaid“; rezultatus reikia patvirtinti kitose valstijose / šalyse ir apdraustųjų populiacijose.
• Reti reiškiniai ≠ nulinė rizika: Kaip ir vartojant bet kurį vaistą, galimos individualios reakcijos; būtina stebėti simptomus. (Tačiau nauji duomenys rodo, kad vidutiniškai pusiausvyra yra akivaizdžiai gydymo naudai.)

Ką turėtų daryti tėvai?

• Pastebėję pirmuosius gripo simptomus, kreipkitės į savo pediatrą – geriausia pradėti per pirmąsias 48 valandas.
• Nenutraukite gydymo dėl Tamiflu „siaubo istorijų“: įrodymai rodo apsauginį poveikį nervų sistemai.
• Stebėkite vaiko būklę, kaip ir sergant bet kokia liga/vartojant vaistus (mieguistumas, traukuliai, elgesys) – jei nerimaujate, kreipkitės pagalbos.

Autorių komentaras

Autoriai gana tiesiai šviesiai išdėsto savo išvadą: rizikos šaltinis yra pats gripas, o ne oseltamiviras. Jų tirtoje vaikų grupėje, kuriems laboratoriškai/klinikiškai patvirtintas gripas, oseltamiviras buvo susijęs su maždaug 50 % mažesne sunkių neuropsichiatrinių reiškinių rizika, o profilaktinis vartojimas be gripo rizikos, palyginti su pradine būkle, nepadidino. Komandos teigimu, šie rezultatai patvirtina oseltamiviro vartojimą gripo komplikacijų prevencijai vaikams.

Ką autoriai pabrėžia atskirai:

• Trys stebėjimai kartu nepatvirtina hipotezės, kad pats vaistas „išprovokuoja“ įvykius: (1) gripo laikotarpiai yra susiję su padidėjusia rizika; (2) gripo metu gydymas yra susijęs su sumažėjusia rizika; (3) nesant gripo, profilaktinis oseltamiviro vartojimas rizikos nepadidina.
• Praktinė reikšmė: jei vaikui yra klinikinių įtarimų dėl gripo, neatidėliokite gydymo, ypač rizikos grupėse; susirūpinimas dėl „neuropsichiatrinio šalutinio poveikio“ neturėtų trukdyti laiku skirti vaistą.
• Tyrimo plano apribojimai: tai stebėjimo tyrimas, nors ir labai didelės apimties (≈692 000 vaikų; 1 230 sunkių reiškinių). Gali būti likusių klaidinančių veiksnių, todėl autoriai ragina tyrimą pakartoti kitose populiacijose. Negalima atmesti retų individualių reakcijų – klinikinis stebėjimas išlieka privalomas.

Grupės galutinė pozicija: „Mūsų duomenys atitinka teiginį, kad gripas didina sunkių neuropsichiatrinių reiškinių riziką, o oseltamiviras nuo jų apsaugo“ – ir tai turėtų padėti tiek gydytojams, tiek tėvams priimti sprendimus gripo sezono metu.

Išvada

Dideli duomenys iš „realaus pasaulio“ paneigė seną mitą: oseltamiviras nesukelia neuropsichiatrinių reiškinių vaikams – priešingai, gripo atveju jis sumažina jų riziką maždaug perpus. Tai reiškia, kad pagrindinis pavojus kyla iš paties viruso, o laiku pradėtas antivirusinis gydymas yra vienas iš veiksmingų būdų sumažinti šį pavojų.

Šaltinis (originalus tyrimas): Gripas su oseltamiviro gydymu ir be jo bei neuropsichiatriniai įvykiai tarp vaikų ir paauglių, JAMA Neurology, 2025. doi: 10.1001/jamaneurol.2025.1995