Nauja mRNR pagrįsta terapija rodo pažadą širdies regeneracijai po širdies smūgio

Širdies priepuoliai išlieka viena pagrindinių mirties ir negalios priežasčių visame pasaulyje. Nuolatinis širdies raumens ląstelių – kardiomiocitų – nykimas ir ribotas širdies gebėjimas regeneruotis dažnai sukelia lėtinį širdies nepakankamumą. Dabartinės gydymo strategijos valdo simptomus, bet nepanaikina pagrindinės žalos.

Dabar Temple universiteto Lewis Katz medicinos mokyklos mokslininkai nustatė naują strategiją, kuri galėtų padėti atkurti pažeistą širdies audinį, iš naujo aktyvuojant svarbų vystymosi genų žymeklį.

Žurnale „ Theranostics “ paskelbtame tyrime daugiadisciplininė komanda, vadovaujama dr. Rajo Kishore'o, Lauros H. Carnell profesoriaus, Veros J. Goodfriend širdies ir kraujagyslių mokslų katedros vedėjo ir Temple'o senėjimo ir širdies ir kraujagyslių ligų atradimų centro nario, aprašo, kaip PSAT1 genas, perduodamas naudojant sintetinę modifikuotą informacinę RNR (modRNR), gali stimuliuoti širdies raumens atstatymą ir pagerinti širdies funkciją po širdies smūgio.

Šis tyrimas yra svarbus žingsnis kuriant regeneracinius koronarinės širdies ligos gydymo metodus.

„PSAT1 yra genas, kuris ankstyvoje vystymosi stadijoje yra labai ekspresuojamas, bet suaugusiojo širdyje tampa praktiškai neaktyvus“, – sakė dr. Kishore. „Norėjome ištirti, ar šio geno pakartotinis aktyvavimas suaugusiojo širdies audiniuose galėtų paskatinti regeneraciją po traumos.“

Norėdami patikrinti šią hipotezę, tyrėjai susintetino PSAT1-modRNR ir iškart po širdies smūgio suleido ją tiesiai į suaugusių pelių širdis. Tikslas buvo pažadinti regeneracinius signalizacijos kelius – konkrečiai tuos, kurie susiję su ląstelių išgyvenimu, proliferacija ir angiogeneze – kurie yra aktyvūs vystymosi metu, bet suaugusiųjų organizme neveikia.

Rezultatai buvo įspūdingi. Pelėms, gavusioms PSAT1-modRNR, pastebimai padidėjo kardiomiocitų proliferacija, sumažėjo audinių randėjimas, pagerėjo kraujagyslių formavimasis ir, palyginti su kontroline grupe, žymiai pagerėjo širdies funkcija bei išgyvenamumas.

Mechaniškai PSAT1 aktyvuoja serino sintezės kelią (SSP) – pagrindinį metabolinį tinklą, dalyvaujantį nukleotidų sintezėje ir ląstelių atsparume stresui. SSP aktyvacija sumažino oksidacinį stresą ir DNR pažeidimus, kurie yra pagrindiniai kardiomiocitų mirties po infarkto veiksniai.

Tolesnis tyrimas atskleidė, kad PSAT1 transkripciją reguliuoja YAP1, žinomas regeneracinio signalizavimo variklis. Savo ruožtu PSAT1 skatina β-katenino, baltymo, kuris yra labai svarbus kardiomiocitų ląstelių ciklo atkūrimui, perkėlimą į branduolį. Svarbu tai, kad tyrimas taip pat parodė, jog SSP slopinimas panaikino teigiamą PSAT1 poveikį, pabrėždamas pagrindinį šio kelio vaidmenį širdies atkūrimo procese.

„Mūsų rezultatai rodo, kad PSAT1 yra pagrindinis širdies atsistatymo po traumos reguliatorius“, – aiškino dr. Kishore. „PSAT1 aktyvavimas modRNR įgalina regeneracines programas širdyje, kurios paprastai nėra prieinamos suaugusiųjų audiniuose.“

Tyrimo implikacijos yra plačios. modRNR technologija, neseniai pakeitusi vakcinų kūrimą, suteikia lanksčią ir efektyvią platformą tokių genų kaip PSAT1 tiekimui, pasižymint dideliu specifiškumu ir ribotu šalutiniu poveikiu. Be to, skirtingai nei virusinė genų terapija, modRNR neintegruojasi į genomą, todėl sumažėja ilgalaikių komplikacijų rizika.

„Šis tyrimas atveria naują terapinę perspektyvą vainikinių arterijų ligai gydyti“, – teigė dr. Kishore. „Jis atveria duris tolesniems mRNR strategijų, skirtų pažeistų organų regeneracijai, tyrimams.“

Toliau tyrėjai planuoja įvertinti PSAT1 pagrįstos terapijos saugumą, ilgaamžiškumą ir optimizavimą dideliuose gyvūnų modeliuose. Jie taip pat siekia pagerinti genų raiškos laiko ir lokalizacijos kontrolę, o tai yra labai svarbu klinikiniam pritaikymui.

„Nors šis darbas yra ikiklinikinių tyrimų stadijoje, jis yra transformuojantis žingsnis link terapijos, kuri ne tik gydo širdies nepakankamumą, bet ir padeda jo išvengti, atkuriant širdį iš vidaus“, – pridūrė dr. Kishore.