Naringinas: ko tikėtis iš citrusinių vaisių širdžiai ir kraujospūdžiui

Naringinas, pagrindinis greipfrutuose ir mandarinuose esantis flavonoidas, jau seniai minimas kalbant apie „citrusinių vaisių naudą“. Tačiau už bendrinių žodžių „antioksidantas“ ir „priešuždegiminis“ slypi nedaug konkrečių detalių: ar jis veikia endotelį (vidinį kraujagyslių gleivinės sluoksnį), ar jis gali apsaugoti širdį išemijos ir reperfuzijos metu, ir ar yra įrodymų apie poveikį žmonėms, o ne tik in vitro ir pelėms? Tyrėjų komanda atliko sisteminę apžvalgą pagal PRISMA standartą ir surinko viską, kas žinoma apie naringino poveikį širdies ir kraujagyslių sistemai 2000–2025 m. Rezultatai apėmė 62 tyrimus: 28 ląstelinius, 29 su gyvūnais ir 5 klinikinius su žmonėmis. Išvada: vaizdas yra palankus kraujagysles ir širdį apsaugančiam poveikiui, tačiau klinikai reikalingi didesni ir „švaresni“ tyrimai.

Tyrimo kontekstas

Širdies ir kraujagyslių ligos prasideda gerokai prieš širdies smūgį, sutrinka endotelio veikla, kai vidinis kraujagyslių sluoksnis praranda gebėjimą gaminti ir išlaikyti azoto oksidą (NO), padidėja oksidacinis stresas ir uždegimas, o baltieji kraujo kūneliai lengviau „prilimpa“ prie arterijos sienelės. Šis ankstyvas irimas yra vienas iš pagrindinių aterosklerozės ir kraujagyslių sustingimo prognozavimo veiksnių, todėl bet kokios maistinės medžiagos, kurios gali sumažinti uždegimą, numalšinti reaktyviąsias deguonies formas ir palaikyti NO signalą, laikomos potencialiomis kraujagyslių „adjuvantėmis“ gyvenimo būdui ir terapijai.

Atsižvelgiant į tai, logiška atkreipti dėmesį į citrusinių vaisių flavanonus – pirmiausia į naringiną, pagrindinį greipfrutų/karčiųjų apelsinų glikozidą. Organizme jis paverčiamas naringeninu ir ikiklinikinių modelių metu pasižymi antioksidaciniu, priešuždegiminiu ir kraujagysles apsaugančiu poveikiu: nuo NF-κB kaskados ir NADPH oksidazių slopinimo iki Nrf2 aktyvavimo ir eNOS/NO palaikymo. Tačiau kiek šie mechanizmai duoda klinikinės naudos žmonėms, yra atviras klausimas ir reikalauja susisteminti skirtingus tyrimus.

Ribojantis veiksnys yra mažas naringino biologinis prieinamumas per burną: jis blogai tirpsta, prastai prasiskverbia pro žarnyno barjerą ir yra ekstensyviai metabolizuojamas „pirmojo prasiskverbimo“ metu, todėl tipinis biologinis prieinamumas yra <5 %. Todėl domimasi patobulintomis tiekimo formomis (nanokapsulėmis, kompleksais su ciklodekstrinais ir kt.) ir tikslinių grupių, kurioms poveikis bus labiau pastebimas, pasirinkimu.

Galiausiai citrusinių vaisių biologija susiduria su praktine „miną“: greipfrutai (ir susiję citrusiniai vaisiai) gali slopinti žarnyno CYP3A4 ir pakeisti daugelio vaistų (statinų, kalcio kanalų blokatorių ir kt.) poveikį. Taigi, aptariant naringiną kaip maisto komponentą ar papildą, svarbu atsižvelgti į vaistų sąveiką, kad potenciali nauda kraujagyslėms netaptų farmakologine rizika. Atsižvelgiant į tai, naujoje sisteminėje apžvalgoje žurnale „ Nutrients“ bandoma blaiviai įvertinti ikiklinikinius ir nedidelius klinikinius tyrimus, siekiant suprasti, kur naringinas turi realų terapinį potencialą ir kur yra įrodymų ribos.

Kaip jie ieškojo ir ką įtraukė

Autoriai peržiūrėjo „PubMed“, „Scopus“, „Web of Science“ ir EMBASE duomenų bazes, pašalino pasikartojančius ir nereikšmingus straipsnius, o tada įvertino kiekvieno straipsnio tipo šališkumo riziką. Galutiniame PRISMA medyje: iš 2884 įrašų, pašalinus pasikartojančius įrašus, 165 buvo įtraukti į viso teksto analizę, o 62 – į apžvalgą.

• Ląstelių modeliai (n=28): endotelio ląstelės, kardiomiocitai, kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelės.
• Gyvūnai (n=29): aterosklerozė, hipertenzija, diabetas/dislipidemija, išemija-reperfuzija.
• Žmonės (n = 5): naringino gėrimai / kapsulės arba greipfrutų flavonoidai, 4–24 savaitės.

Svarbiausia vienoje pastraipoje

Visuose trijuose „modeliniuose pasauliuose“ – ląstelėse, gyvūnuose ir žmonėse – naringinas pasižymėjo antioksidaciniu, priešuždegiminiu ir vazoprotekciniu poveikiu. Gyvūnams jis pagerino nuo endotelio priklausomą vazodilataciją, sumažino infarkto dydį ir išsaugojo širdies susitraukimų gebėjimą. Nedidelės apimties žmonių tyrimai parodė pagerėjusius lipidų profilius, sumažėjusį arterijų standumą ir padidėjusį adiponektino kiekį; poveikis kraujospūdžiui ir nuo srauto priklausomai dilatacijai buvo nevienodas.

Kas vyksta ląstelių lygmenyje

Endotelyje naringinas slopina uždegiminę NF-κB kaskadą ir sumažina „lipnių“ molekulių (VCAM-1/ICAM-1/selektinų) raišką, taip neleisdamas leukocitams prilipti prie kraujagyslių sienelių. Jis sumažina superoksido anijonų šaltinių (NADPH oksidazės) aktyvumą ir tokiu būdu išsaugo azoto oksidą (NO), pagrindinį kraujagysles plečiantį tarpininką. Tuo pačiu metu aktyvuojami išgyvenimo keliai (PI3K/Akt) ir slopinami ląstelių mirties signalai (apoptozė/feroptozė/per didelė autofagija). Rezultatas – gyvybingas, ramus endotelis ir mažiau reaktyvios lygiųjų raumenų ląstelės.

• Antioksidantas: tiesioginis ROS/RNS gaudyklė + Nrf2 aktyvinimas → apsauginių fermentų (katalazės, SOD, GPx) kiekio padidėjimas.
• Priešuždegiminis: slopina IKK→NF-κB→citokinus (TNF-α, IL-6), ↓MMP-9.
• NO poveikis: ↑eNOS (per Akt fosforilinimą) ir ↓NO sunaikinimas (mažiau superoksido).
• Antiremodeliacija: poveikis RAS (↓AT1R/ACE, pusiausvyros poslinkis į ACE2), ↑KATP kardiomiocituose.

Ką rodo gyvūnų modeliai

Žiurkių ir triušių atveju vaizdas yra stabilesnis ir ryškesnis nei žmonių:

• Aterosklerozė/dislipidemija: mažesnis oksidacinis stresas aortoje, endotelio apsauga ir mažesnis apnašų kaupimasis/progresavimas; lokaliai sumažėjęs LOX-1 ir NADPH oksidazės kiekis.
• Hipertenzija/hipertrofija: normalizuojasi slėgis (L-NAME modelis), mažesnė kairiojo skilvelio hipertrofija ir fibrozė, geresnė nuo endotelio priklausoma relaksacija net ir slopinant NO.
• Išemija-reperfuzija: mažesnis infarktas, mažesnis CK-MB/LDH/troponino kiekis, geresnė EF ir frakcijos sutrumpėjimas; raktas – PI3K/Akt, cGAS-STING, Nrf2/GPx4.

Ką matome žmonėse (skaičiai su išlygomis)

Tik penki nedideli atsitiktinių imčių kontroliuojami tyrimai / kryžminiai tyrimai – taigi „signalas“ nedidelis, bet jis yra:

• Lipidai / kūno svoris / adiponektinas: kapsulės po 450 mg/d. 90 dienų → ↓bendras ir MTL cholesterolis (atitinkamai ~−25 % ir ~−100 mg/dl), vidutinis ↓KMI; ↑adiponektinas.
• Arterijų sąstingis: 340 ml/d. greipfrutų sulčių (~210 mg naringino glikozidų) 6 mėnesius moterims po menopauzės → ↓pulso bangos greitis (centrinis sąstingis); FMD nepakito.
• Liemens apimtis/AKS esant antsvoriui: 1,5 greipfruto/dieną 6 savaites → ↓liemens ir sistolinis AKS; svoris − mažas.
• Neigiami/neutralūs rezultatai: 500 mg/d. dozė 4–8 savaites nepagerino lipidų kiekio suaugusiesiems, kuriems pasireiškė vidutinio sunkumo hipercholesterolemija – tikėtina, kad dozė/trukmė nepakankama ir biologinis prieinamumas mažas.

Kodėl poveikis žmonėms gali būti „prarastas“

Naringinas turi problemą: mažas geriamasis biologinis prieinamumas (<5 %) dėl tirpumo, pralaidumo ir metabolizmo žarnyne/kepenyse. Todėl domimasi liposomomis, nanoemulsijomis, mikeliais ir kt., kurie ikiklinikinių tyrimų metu padidina jo „matomumą“ organizmui. Be to, individualūs mikrobiotos skirtumai turi įtakos naringino virsmui aktyviu naringeninu.

• Sprendimai ateityje: patobulintos vartojimo formos; dozės parinkimas, siekiant priartinti poveikį prie „gyvūnų“; tikslinės grupės (pagal mikrobiomą / genetiką).

Mechanizmai: „daug tikslų – vienas rezultatas“

Autoriai veiksmų žemėlapį (žr. diagramą straipsnyje) supaprastina iki kelių ramsčių: Nrf2 antioksidantų ašis, NF-κB slopinimas, NO signalo gelbėjimas (eNOS/Akt), RAAS moduliacija (↓AT1R/ACE, ↔ACE2), antiapoptozė/antiferoptozė/antiautofagija-stresas, plius AMPK/PPARγ metabolinis blokas (mažesnis lipotoksiškumas). Kartu tai apsaugo endotelį ir miokardą bei sumažina kraujagyslių „sąstingį“.

Praktinė reikšmė

Apskritai naringinas atrodo perspektyvus maisto papildas/maisto papildas kraujagyslių disfunkcijos prevencijai ir išeminės širdies pažaidos mažinimui. Klinikinių tyrimų metu nepastebėta jokio neigiamo poveikio, tačiau reikia žinoti apie greipfrutų sąveiką su kitais vaistais (CYP3A4 slopinimas ir kt.) ir vengti savarankiško gydymo vartojant statinus/kalcio kanalų blokatorius ir kt.

• Kam ypač įdomu: žmonėms, sergantiems dislipidemija, metaboliniu sindromu, padidėjusiu arterijų sąstingiu;
• Ko realiai tikėtis dabar: lipidų ir uždegimo / sustingimo žymenų pagerėjimas reguliariai vartojant vietinius produktus arba kapsules (jei aptarta su gydytoju).
• Ko dar nežinome, tai ar naringinas sumažina sunkius vertinamuosius rodiklius (širdies priepuolius / insultus / mirtingumą). Reikalingi dideli atsitiktinių imčių kontroliuojamieji tyrimai ir „išmaniosios“ tiekimo sistemos.

Peržiūros apribojimai

Dauguma stiprių poveikių yra ikiklinikiniai. Tyrimai su žmonėmis yra nedideli, skirtingos dozės / formuluotės / trukmės, o klasikinių formų biologinis prieinamumas yra mažas. Todėl optimizmas yra atsargus ir reikia atlikti didelius tyrimus su kraujagyslių / širdies vaizdiniais tyrimais ir ilgalaikiu stebėjimu.

Išvada

• Naringinas yra daugiafunkcinis endotelio ir miokardo protektorius: jis slopina oksidacinį stresą ir uždegimą, išsaugo NO, trukdo renino-angiotenzino alkilinimo sistemai (RAAS) ir slopina ląstelių mirtį.
• Ikiklinikinių tyrimų metu jis veikia puikiai; žmonės pastebi medžiagų apykaitos ir kraujagyslių būklės pagerėjimą, tačiau klinikai reikia didesnių atsitiktinių imčių kontroliuojamų tyrimų (RCT) ir formų, pasižyminčių geresniu biologiniu prieinamumu.

Šaltinis: Adams JA, Uryash A, Mijares A, Eltit JM, Lopez JR. Naringino poveikis endoteliui ir širdies bei kraujagyslių sistemai: sisteminė apžvalga. Nutrients 2025;17(16):2658. Atvira prieiga. https://doi.org/10.3390/nu17162658