Mokslininkai RNR žirklėmis pašalino mutantinį geną, kuris sukelia greitą vaikų senėjimą

Vaikai, kuriems jau nuo 1–2 metų atsiranda gilios raukšlės, sulėtėja augimas ir sparčiai sensta kaulai bei kraujagyslės, gali sirgti Hutchinson-Gilford progerijos sindromu (HGPS) – retu ir nepagydomu genetiniu sutrikimu, kuris paveikia maždaug vieną iš aštuonių milijonų žmonių. Vidutinė tokių pacientų gyvenimo trukmė yra tik 14,5 metų, ir šiuo metu nėra gydymo, kuris galėtų visiškai išgydyti šią ligą.

Vienintelis FDA patvirtintas vaistas nuo progerijos, lonafarnibas (Zokinvy), yra itin brangus: apie 1,4 milijardo Pietų Korėjos vonų (maždaug 1 milijonas JAV dolerių) už dozę ir suteikia tik nedidelį 2,5 metų gyvenimo pailgėjimą. Gydymas dažnai reikalauja derinių su kitais vaistais ir yra susijęs su rimtu šalutiniu poveikiu, todėl reikia skubiai imtis veiksmingesnių ir saugesnių gydymo būdų.

Dr. Sung-Wook Kim vadovaujama tyrimų komanda iš Korėjos biomokslų ir biotechnologijų instituto (KRIBB) „Next Generation Animal Resource Center“ sėkmingai sukūrė pirmąją pasaulyje tikslią RNR tikslinę progerijos terapiją, pagrįstą naujos kartos genų reguliavimo technologija. Jų novatoriškas metodas gali selektyviai pašalinti ligas sukeliančius RNR transkriptus, išsaugant normalių genų funkciją, žymiai pagerinant saugumą ir atveriant naujas gydymo galimybes. Rezultatai paskelbti žurnale „ Molecular Therapy“.

Kas sukelia progeriją?

HGPS sukelia viena LMNA geno mutacija, dėl kurios gaminamas progerinas – toksiškas nenormalus baltymas. Progerinas sutrikdo ląstelių branduolio membranos struktūrą, pagreitindamas ląstelių senėjimą ir sukeldamas simptomus, panašius į priešlaikinį senėjimą: trapūs kaulai, kraujagyslių sukietėjimas ir galiausiai gyvybiškai svarbių organų nepakankamumas.

Naujas požiūris: „molekulinės žirklės“ prieš progeriną

Siekdama tai neutralizuoti, dr. Kim komanda sukūrė RNR valdomas „molekulines žirkles“, pagrįstas RfxCas13d, kartu su specialiai pagaminta kreipiančiąja RNR (gRNR), kuri atpažįsta progeriną.

Ši tiksli technologija atskiria mutantines ir normalias RNR, leisdama selektyviai sunaikinti progeriną nepažeidžiant sveiko lamino A baltymo.

Skirtingai nuo tradicinių genomo redagavimo metodų, tokių kaip CRISPR-Cas9, kurie visam laikui pakeičia DNR ir kelia riziką sukelti klaidų už tikslinio regiono ribų, RNR taikinio metodas veikia laikinai, neturi įtakos DNR ir yra potencialiai grįžtamas, jei atsiranda nenumatytų pasekmių.

Rezultatai pelių modelyje

Kai šis metodas buvo taikomas pelėms, turinčioms progerijos mutaciją, buvo pasiektas reikšmingas ligos simptomų grįžtamumas, įskaitant:

• Plaukų slinkimas
• Odos atrofija
• Stuburo iškrypimas
• Judrumo sutrikimai

Gyvūnai taip pat atsigavo:

• Kūno svoris
• Lytinių organų funkcija
• Širdies ir raumenų būklė

Išvaizda ir biožymenimis gydytos pelės buvo panašios į sveikus kontrolinius gyvūnus.

Potencialas po progerijos

Be to, tyrimas parodė, kad senstančiose žmogaus odos ląstelėse natūraliai padidėja progerino kiekis, o naudojant naują RNR technologiją, buvo galima atidėti kai kuriuos šių ląstelių senėjimo požymius.

Universali ateities medicinos platforma

Pagrindinis tyrimo autorius dr. Sung-Wook Kim sakė:

„Ši technologija taikoma ne tik Hutchinson-Gilford progerijos sindromui, bet ir turi terapinį potencialą daugiau nei 15 % genetinių ligų, kurias sukelia RNR redagavimo klaidos. Tikimės, kad ji taps universalia platforma, taikoma su amžiumi susijusioms ligoms, vėžiui ir neurodegeneraciniams sutrikimams gydyti.“