Mokslininkai patikslino Parkinsono ligos molekulinius mechanizmus

Baltymas sinukleinas, atsakingas už amiloidinių sankaupų susidarymą sergant Parkinsono liga, sveikose ląstelėse egzistuoja polimerine forma, ir norint susidaryti toksiškoms amiloidinėms sankaupoms, jis pirmiausia turi palikti įprastus baltymų kompleksus.

Neurodegeneracinės ligos dažniausiai siejamos su amiloidų susidarymu – neteisingai susilankstę baltymai kaupiasi nervinėse ląstelėse. Teisingas baltymo molekulės funkcionavimas visiškai priklauso nuo jos erdvinio išsidėstymo, arba susilankstymo, o baltymo trimatės struktūros sutrikimai paprastai sukelia įvairaus sunkumo ligas. Skirtingas susilankstymo būdas gali lemti abipusį baltymų molekulių „sulipimą“ ir nuosėdų, amiloidinių grandinių, susidarymą, kurios galiausiai sunaikina ląstelę.

Parkinsono ligos atveju neuronuose susidarantys amiloido sankaupos, vadinamos Lewy kūneliais, daugiausia sudarytos iš baltymo alfa-sinukleino. Ilgą laiką buvo manoma, kad sveikuose neuronuose alfa-sinukleinas egzistuoja labai tirpioje monomerinėje formoje, tačiau kai jo 3D struktūra sutrinka (pavyzdžiui, dėl mutacijos), jo molekulės pradeda nekontroliuojamai oligomerizuotis – limpa į kompleksus, formuodamos amiloido sankaupas.

Bostono Brigamo ir moterų ligoninės bei Harvardo medicinos mokyklos tyrėjai teigia, kad tai seniai egzistuojantis klaidingas įsitikinimas. Jie mano, kad sveikose ląstelėse nėra pavienių sinukleino molekulių, o veikiau dideli kompleksai, kurie vis dėlto yra labai tirpūs. Šioje būsenoje baltymas yra apsaugotas nuo nekontroliuojamo savaiminio sukibimo ir nusėdimo.

Kaip sinukleinui pavyko taip ilgai apgauti mokslo bendruomenę? Kaip autoriai rašo žurnale „Nature“, mokslininkai tam tikra prasme kalti patys. Ilgą laiką su sinukleinu buvo elgiamasi itin griežtais metodais: viena iš jo būdingų savybių – atsparumas terminiam denatūravimui ir cheminiams plovikliams. Jis nesukrešėja ir nenusėda net verdant. (Ir visi žino, kas nutinka baltymams verdant – tereikia išvirti kiaušinį.) Daugiausia dėl to visi tikėjo, kad gyvoje ląstelėje jis egzistuoja kaip labai tirpios pavienės molekulės, kurias nėra taip lengva oligomerizuoti ir nusodinti. Dėl grynai techninių priežasčių jį buvo lengviau išskirti iš ląstelių atšiauriomis sąlygomis, todėl jis visada buvo stebimas kaip pavienės, monomerinės molekulės, nes tarpmolekulinė sąveika buvo sutrikdyta. Tačiau kai mokslininkai bandė išskirti baltymą iš biologinės medžiagos švelnesniais metodais, jie atrado, kad sveikoje ląstelėje sinukleinas egzistuoja kaip tetramerai, arba keturios sujungtos baltymų molekulės.

Taip pat svarbu, kad tyrėjai sinukleinui išskirti ir tirti naudojo žmogaus kraują ir nervų ląsteles, o ne dirbo su bakterijomis, kad gautų baltymą. Eksperimentai parodė, kad tetramerinės formos baltymas yra labai atsparus agregacijai ir nusodinimui: per visą 10 dienų trukusį eksperimentą sinukleino tetramerai neparodė polinkio formuoti ką nors amiloido. Priešingai, sinukleino monomerai jau po kelių dienų pradėjo formuotis būdingus klasterius, kurie eksperimento pabaigoje susiformavo į tikras amiloido grandines.

Todėl tyrėjai daro išvadą, kad norint nusodinti, sinukleinas pirmiausia turi monomerizuotis, palikdamas tetramerinius kompleksus. Tai reiškia, kad būtina persvarstyti įprastus Parkinsono ligos gydymo metodus. Jei anksčiau visos pastangos buvo nukreiptos į sinukleino polimerizacijos prevenciją, tai atsižvelgiant į gautus rezultatus, reikia veikti visiškai priešingai: išlaikyti baltymą „sveikoje“ polimero būsenoje ir neleisti molekulėms palikti tetramerinių kompleksų, kad jos neturėtų galimybės atsitiktinai sulipti ir suformuoti liūdnai pagarsėjusių amiloidinių sankaupų.

[ 1 ], [ 2 ]