Kada gerti kraujospūdį mažinančias tabletes – ryte ar vakare? Tyrimų atsakymai

Arterinė hipertenzija išlieka pagrindiniu modifikuojamu mirtingumo rizikos veiksniu visame pasaulyje, o naktinis kraujospūdis ir jo „kritimo“ miego metu pobūdis dažniau yra labiau susiję su širdies priepuoliu, insultu ir mirtingumu nei matavimai dieną ir biure. Dėl to naktinio kraujospūdžio stebėjimas yra nepriklausomas terapinis tikslas: didelė dalis pacientų, net ir tiems, kurie gydomi, būtent naktinis kraujospūdis lieka nepakankamai kontroliuojamas.

Logiškas klinikinis klausimas buvo chronomedicininis optimizavimas: ar tiesiog perkėlus antihipertenzinių vaistų vartojimo laiką į vakarą galima pagerinti naktinį kraujospūdžio profilį neprarandant dienos kontrolės? „Vakarinio“ vartojimo įrodymų bazė išliko nevienalytė: kai kurie tyrimai parodė 24 valandų profilio pranašumą, o kiti, ypač pažeidžiamose grupėse, nerado jokios naudos „sunkiems“ rezultatams, todėl reikėjo gerai suplanuotų atsitiktinių imčių tyrimų su objektyviu ambulatoriniu stebėjimu (ABPM).

Daugiacentris atsitiktinių imčių tyrimas, paskelbtas žurnale „JAMA Network Open“, nagrinėja šią problemą: jame tiesiogiai lyginamas fiksuotos dozės antihipertenzinių vaistų derinio vartojimas ryte ir vakare suaugusiesiems, sergantiems hipertenzija, vertinant poveikį naktiniam kraujospūdžiui, cirkadiniam ritmui ir ABPM kontrolei. Šis tyrimo modelis atskiria klausimą „kada vartoti“ nuo „ką ir kiek vartoti“, o pagrindiniu vertinamuoju rodikliu nustato naktinį kraujospūdį – rizikos komponentą, kurio dažnai „išvengia“ standartinis rytinis gydymas.

Šio atsitiktinių imčių kontroliuojamo tyrimo (RCT) rezultatai jau sulaukė klinikinių gydytojų ir žiniasklaidos susidomėjimo, nes jie rodo galimą vakarinio dozavimo naudą mažinant naktinį kraujospūdį ir gerinant cirkadinio ritmo organizavimą, nepakenkiant dienos kraujospūdžiui ir nedidinant naktinės hipotenzijos rizikos. Tai kelia praktinių klausimų, kam, kada ir kaip šie duomenys atitinka esamas hipertenzijos valdymo gaires.

15 Kinijos klinikų 720 žmonių, sergančių hipertenzija, buvo paskirtas tas pats kombinuotas vaistas (olmesartanas 20 mg + amlodipinas 5 mg) ir atsitiktine tvarka paprašytas jį vartoti ryte (6–10 val.) arba prieš miegą (18–22 val.) 12 savaičių. Vakarinis vartojimas labiau sumažino naktinį kraujospūdį ir geriau atkūrė cirkadinį ritmą, nepablogindamas dienos ir 24 valandų rodiklių ir nepadidindamas naktinės hipotenzijos. Naktinio sistolinio kraujospūdžio skirtumas buvo apie 3 mm Hg „vakarinio“ vartojimo naudai.

Tyrimo kontekstas

Naktinio (o ne tik dienos ar „biuro“ metu) kraujospūdžio kontrolė jau seniai laikoma pagrindine širdies ir kraujagyslių ligų rizikos mažinimo priemone. Remiantis didelėmis kohortomis ir metaanalizėmis, būtent naktinis kraujospūdis ir „naktinio kraujospūdžio sumažėjimo“ pobūdis yra labiau susiję su baigtimis – širdies priepuoliu, insultu, širdies nepakankamumu ir mirtingumu – nei dienos ir biuro matavimai. Tai taikoma tiek bendrajai populiacijai, tiek pacientams, sergantiems gydyta hipertenzija, kai „nepakankamas“ kraujospūdžio sumažėjimas naktį yra nepriklausomas prastos prognozės požymis.

Todėl kyla susidomėjimas chronomedicina: ar naktinį kraujospūdžio profilį galima pagerinti „perkeliant“ antihipertenzinių vaistų vartojimo laiką? Tačiau iki šiol įrodymų bazė šioje srityje buvo nepakankama. Daugybė tyrimų ir apžvalgų pabrėžė vakarinio vartojimo naudą kontroliuojant 24 valandų profilį, o kiti tyrimai, ypač tie, kurie buvo skirti „sunkiems“ klinikiniams rezultatams pažeidžiamose grupėse (pvz., senyvo amžiaus ir silpniems pacientams), nerado jokio poveikio mirtingumui ar sunkiems širdies ir kraujagyslių reiškiniams. Todėl profesinės gairės ilgą laiką išlaikė atsargią poziciją, ragindamos atsižvelgti į individualią riziką ir paciento patogumą.

Šiame kontekste ypač aktualūs tapo atsitiktinių imčių tyrimai, kuriuose daugiausia dėmesio skiriama objektyviems ambulatoriniams matavimams (ABPM) ir aiškiai palyginamas tų pačių gydymo režimų vartojimas ryte ir vakare. Žurnale „JAMA Network Open“ paskelbtas tyrimas buvo skirtas atsakyti būtent į šį praktinį klausimą: ar fiksuotos dozės derinio (olmesartano/amlodipino) vartojimo perkėlimas į naktinį vartojimą veikia naktinį kraujospūdį ir cirkadinį ritmą, palyginti su vartojimu ryte, kai bendra dozė ir gydymo trukmė nepakinta.

Svarbi šio atsitiktinių imčių kontroliuojamo tyrimo (RCT) metodologinė detalė yra registracija Kinijos klinikinių tyrimų registre ir standartizuoto ABPM naudojimas vidutinėms nakties vertėms ir pacientų, pasiekiančių tikslinius lygius naktį, daliai įvertinti. Toks modelis leidžia atskirti klausimą „kada vartoti“ nuo klausimo „ką ir kiek vartoti“ ir tokiu būdu pateikti klinikų specialistams praktines gaires, skirtas būtent naktinės hipertenzijos, rizikos komponento, kuris dažnai lieka nekontroliuojamas įprastu rytiniu vaistų vartojimu, korekcijai.

Kodėl apskritai reikia ginčytis dėl susitikimo laiko?

Naktinis kraujospūdis yra galingas insulto, širdies priepuolio ir organų taikinių pažeidimo prognozavimo veiksnys. Daugeliui gydytų pacientų būtent naktis išlieka „silpna vieta“: nėra įprasto „kritimo“ (kraujospūdžio sumažėjimo ≥10 %, palyginti su dienos laiku), o rytinis „pakilimas“ yra ryškus. Chronoterapijos idėja paprasta: vaisto veikimo piką reikia pritaikyti prie nakties ir ankstyvo ryto. Tačiau duomenys buvo prieštaringi: vieni tyrimai parodė vakarinio vartojimo naudą, kiti – ne. OMAN tiesiog prideda tikslius skaičius, pagrįstus kasdieniu stebėjimu.

Kaip tiksliai buvo atliktas tyrimas?

• Dalyviai: 720 suaugusiųjų, sergančių lengva arba vidutinio sunkumo hipertenzija (vidutinis amžius 55,5 metų; 57 % vyrų). Prieš tai jokio gydymo arba 2 savaičių pertrauka.
• Kas buvo skirta: fiksuota olmesartano/amlodipino 20/5 mg dozė vieną kartą per parą. 4 ir 8 savaitę dozę buvo galima didinti (iki 1,5–2 tablečių), atsižvelgiant į kasdienio stebėjimo (AKS) ir biure matuojamo kraujospūdžio rezultatus.
• Pagrindinis tikslas: kiek daugiau sumažės naktinis sistolinis kraujospūdis po 12 savaičių.
• Papildomai: diastolinis kraujospūdis naktį, rytinės vertės, „nukritusiųjų“ dalis, slėgio apkrova, pacientų, pasiekusių tikslines ABPM vertes ir esančių kabinete, dalis, saugumas (įskaitant naktinės hipotenzijos epizodus).

Kas nutiko?

• Naktinis sistolinis kraujospūdis sumažėjo reikšmingiau vartojant vakare: -25,3, palyginti su -22,3 mmHg.
  Skirtumas tarp grupių: -3,0 mmHg (reikšmingas).
• Naktinis diastolinis kraujospūdis: taikant vakarinį režimą, papildomas sumažėjimas -1,4 mmHg.
• Naktinis sistolinio kraujospūdžio kontrolė: 79,0 % pacientų pasiekė tikslą vartodami vakare, palyginti su 69,8 % ryte.
• Pagerėjo cirkadinis ritmas: sumažėjo žmonių, kurie naktį nemato kraujospūdžio kritimo („nemėgsta“), o rytiniai rodmenys yra žemesni.
• Dienos metu ir per 24 valandas efektyvumas nesumažėjo.
• Saugumas: Naktinė hipotenzija nebepasireiškia dažniau; nepageidaujamų reiškinių profilis yra panašus.
• Dozės: Įdomu tai, kad rytinei grupei dažnai reikėjo didesnio titravimo (iki 8-os savaitės daugiau, vartojant 2 tabletes per parą), tačiau poveikis vis tiek buvo silpnesnis nei vakarinei grupei.

Ar 3 mm daug? Gyventojams – taip: 2–5 mm Hg sumažėjęs sistolinis kraujospūdis biure vidutiniškai susijęs su ~7–10 % mažesne širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų rizika. OMAN kalba apie naktinį kraujospūdį (dar labiau „prognozuojantį“), todėl toks padidėjimas gali būti logiškas. Rezultatas (insultas/širdies smūgis) nebuvo įvertintas – tam reikalingas ilgesnis ir didesnis projektas.

Kam labiausiai padėjo „vakaras“?

Pogrupiuose didesnis pelnas buvo:

• vyrai,
• vyresni nei 65 metų žmonės,
• kurių KMI ≥24,
• nerūkantiems,
• su aukštu pradiniu kabineto sistoliniu kraujospūdžiu (≥155).

Pogrupiai yra gairės, o ne griežtos taisyklės, tačiau tendencija aiški.

Kodėl tai suveikė (tikėtini mechanizmai)

• Renino-angiotenzino-aldosterono sistema yra aktyvesnė naktį: olmesartano vartojimas prieš miegą tiksliau „pataiko“ į šį laikotarpį.
• Amlodipino didžiausia koncentracija pasiekiama po 6–12 valandų, o pusinės eliminacijos laikas ilgas; vakare vartojamas vaistas stipresnį poveikį sukelia naktį ir auštant.
• Tai ne tik „daugiau tablečių vakare“ – priešingai, ryte turėjau dažniau didinti dozę.

Kaip tai susiję su ankstesniais ginčais?

• Garsūs darbai (pavyzdžiui, „Hygia“) parodė didžiulę „vakaro“ naudą, tačiau kėlė klausimų dėl poveikio metodų ir masto.
• Dideliame JK atliktame TIME tyrime nenustatyta skirtumo tarp pagrindinių rytinių ir vakarinių rezultatų, tačiau ne visiems buvo nustatytas pradinis ABPM ir dauguma jau buvo gydomi.
• OMAN stiprina argumentus, kuriais remiasi vakariniu režimu, pagrįstu naktiniu kraujospūdžiu: kasdienis visų asmenų stebėjimas prieš ir po, fiksuotas derinys, aiškūs vartojimo langai, titravimas pagal ABPM ir kabineto duomenis.

Apribojimai

• 12 savaičių yra skirtos kraujospūdžiui, o ne širdies priepuoliams/insultams matuoti. Reikalingi ilgi pradiniai tyrimai.
• Dalyviai buvo Kinijos pacientai, neturintys akivaizdžių ŠKL: reikia patvirtinti perkeliamumą į kitas populiacijas / gretutines ligas.
• Savęs pateikimas apie priėmimo laiką – galimi netikslumai.
• Rezultatai taikomi olmesartano ir amlodipino deriniui; kitų klasių / derinių atveju laiko poveikis gali skirtis.

Ką tai reiškia pacientui ir gydytojui?

• Jei Jums / Jūsų pacientui yra prastas nakties profilis (pagal ABPM): „nepabrinkimas“, didelis nakties / ryto kėlimasis, fiksuoto derinio, pvz., olmesartano / amlodipino, perkėlimas į vakaro režimą gali sustiprinti naktinį kraujavimą neprarandant dieninio veiksmingumo.
• Nekeiskite vartojimo laiko savavališkai. Laikas yra ta pati schemos dalis kaip ir dozė: aptarkite tai su gydytoju, ypač jei sergate lėtine inkstų liga (LIK), ortostatine hipotenzija, miego sutrikimais, vartojate diuretikus/alfa adrenoblokatorius, yra kritimų rizika.
• ABPM yra raktas. Geriau priimti sprendimą dėl chronoterapijos remiantis kasdieniais stebėjimo duomenimis, o ne tik kabineto pacientų skaičiumi.
• Dėmesys paprastiems režimams (1 tabletė kartą per dieną, fiksuoti deriniai) padidina laikymąsi gydymo režimo ir palengvina perėjimą prie vakarinio vartojimo.

Praktinis jūsų apsilankymo kontrolinis sąrašas

1. Ar yra ABPM duomenų (prieš/po)?
2. Naktinis profilis: kritimas ≥10%? Rytinis pakilimas?
3. Vaistai: Ar yra ilgai veikiantis ARB/AC derinys?
4. Hipotenzijos rizika naktį (kritimai, lėtinė inkstų liga, senatvė, silpnumas dieną)?
5. Jei nuspręsime perkelti – po vieną parametrą (laikas → įvertinimas → dozė, jei reikia).

Išvada

Omane vakare vartojamas olmesartanas/amlodipinas pagerino naktinį kraujospūdį ir paros ritmo kontrolę, nepadidindamas hipotenzijos ir nepablogindamas dienos kontrolės. Tai nėra „stebuklingas vaistas“, bet dar vienas aiškus įrodymas, kad dozavimo laikas yra svarbus kai kuriems režimams, ypač kai svarbiausias tikslas yra naktinis kraujospūdis.

Šaltinis: Ye R, Yang X, Zhang X ir kt. Rytinis ir priešmieginis dozavimas bei naktinis kraujospūdžio mažinimas pacientams, sergantiems hipertenzija: OMAN atsitiktinių imčių klinikinis tyrimas. JAMA Network Open. 2025;8(7):e2519354. doi:10.1001/jamanetworkopen.2025.19354.