Atrastas pirmasis kognityvinio sutrikimo mechanizmas sergant šizofrenija

Klasikinė šizofrenijos istorija yra „neuronai ir sinapsės“. Tačiau vis daugiau įrodymų rodo, kad paveikta ir baltoji medžiaga, t. y. oligodendrocitai – ląstelės, kurios mielinizuoja aksonus ir palaiko neuronų metabolizmą. Miuncheno tyrėjai ir kolegos nagrinėjo problemą „iš abiejų pusių“: viena vertus, jie išaugino oligodendrocitus ir jų pirmtakus iš žmogaus indukuotų pluripotentinių ląstelių (hiPSC) ir tyrė, kaip jiems tenka genetinė šizofrenijos rizika. Kita vertus, jie sudarė „transliacinę“ klinikinę kohortą ir atrinko pacientus pagal baltosios medžiagos sutrikimų MRT požymius. Rezultatas, paprastai tariant: šizofrenijos genetika yra susijusi su oligodendrocitų programos sutrikimais, o pacientams, turintiems „blogą“ baltąją medžiagą, jų iPSC oligodendrocitai, jau auginami kultūroje, atrodo ir elgiasi kitaip – labiau išsišakoję ir su pakitusia signalizacijos / proliferacijos programa.

Tyrimo kontekstas

Ilgą laiką šizofrenija buvo laikoma pirmiausia „neuroniniu-sinapsiniu“ sutrikimu. Tačiau dideli MRT projektai parodė, kad pacientams būdingas išplitęs baltosios medžiagos pažeidimas – difuzinį MRT vaizdą (sumažėjęs FA, padidėjęs RD) geriausiai galima paaiškinti mielinizacijos sutrikimais. Tai taip pat svarbu laiko atžvilgiu: aktyvus baltosios medžiagos formavimasis vyksta nuo ankstyvos vaikystės iki paauglystės ir baigiasi jauname amžiuje – kaip tik tada, kai dauguma žmonių patiria simptomų atsiradimą. Tai reiškia, kad patogenezėje gali dalyvauti ne tik neuronai, bet ir oligodendrocitai (OL), „mielinatoriaus“ ląstelės, kurios lemia laidumo greitį ir tinklų nuoseklumą.

Šią liniją patvirtina ir pomirtiniai tyrimai bei papildomi „omikos“ tyrimai: sergant šizofrenija aprašomas OL skaičiaus sumažėjimas, „mielino“ genų raiškos pokyčiai, morfologiniai pokyčiai ir net mielino lipidų disbalansas; mielino trūkumas siejamas su kognityviniais sutrikimais ir lėtesniu informacijos apdorojimu. Kitaip tariant, dalis sindromo gali kilti iš „baltojo galo“ – per oligodendrocitų atramos ir laidumo takų mielinizacijos defektą.

Genetiškai šizofrenija yra poligeninis sutrikimas, pasižymintis dideliu paveldimumu. Ankstyvosios genomo sudėties tyrimų (GWAS) analizės parodė didžiausią neuronų rinkinių sudėtį, tačiau vis daugiau duomenų rodo oligodendrolinijos indėlį. Kyla pagrindinis klausimas: ar tai antrinė neuronų problema, ar iš dalies ląstelės autonominė? Tai sunku patikrinti gyvuose žmogaus audiniuose, todėl naudojami iPSC modeliai su tiksline diferenciacija į pirmtakus ir subrendusius OL (įskaitant pagreitintus protokolus su SOX10/OLIG2/NKX6.2 perraiška, vadinamąjį SON metodą). Tokios sistemos leidžia tiesiogiai matyti, kaip genetinė rizika „krenta“ OL programai.

Naujas straipsnis žurnale „Translational Psychiatry“ užpildo šias spragas: autoriai parodo, kad iPSC-OL/OPC transkripcijos parašai yra praturtinti šizofrenijos GWAS asociacijomis, o pacientams, kuriems DTI metu buvo nustatyti ryškūs baltosios medžiagos sutrikimai, jų pačių iPSC-OL kultūroje pasižymi hiperšakotos morfologijos ir sutrikusių signalizacijos/proliferacijos kelių. Šis modelis patvirtina OL ląstelių autonominį indėlį ir siūlo praktinį požiūrį: stratifikuoti pacientų potipius pagal DTI/baltąją medžiagą ir išbandyti „mielinocentrines“ intervencijas būtent ten, kur oligodendrocitų ašis yra labiausiai pažeidžiama.

Kaip tai buvo išbandyta?

Autoriai palygino savo hiPSC-oligodendrocitų/OPC transkriptomas su pavienių ląstelių duomenimis iš pomirtinio žmogaus audinio ir sukūrė genų rinkinius pagal diferenciacijos etapus; tada jie atliko konkurencinį praturtinimą, naudodami bendrą šizofrenijos GWAS statistiką (MAGMA įrankis). Lygiagrečiai, klinikinėje kohortoje (N = 112), kurią sudarė sergantys šizofrenija ir sveiki kontroliniai asmenys, buvo atliktas difuzijos tenzoriaus MRT, o dalyviai buvo stratifikuoti pagal baltosios medžiagos sutrikimo laipsnį naudojant DTI parametrus; odos/kraujo ląstelės buvo paimtos iš pogrupio su sunkiu sutrikimu, perprogramuotos į hiPSC ir diferencijuotos į oligodendrocitus (pacientai N = 8, kontrolinė grupė N = 7). Šiose „personalizuotose“ ląstelėse buvo įvertinta morfologija (išsišakojimas, šakų ilgis, mazgų skaičius) ir transkriptomas.

Pagrindinės išvados

• Oligodendrocitiniai parašai yra praturtinti šizofrenijos genetikoje. hiPSC-OPC/OL profiliai gerai koreliavo su žmonių pomirtiniais duomenimis, o jų genų rinkiniai parodė reikšmingą šizofrenijos GWAS asociacijų padidėjimą, rodantį ląstelių autonominį oligodendrocitų linijos indėlį.
• Pacientų „subrendusios“ OL morfologija yra pakitusi. Šizofrenija sergančiųjų grupėje tiriant iPSC-OL, autoriai pastebėjo padidėjusį bendrą šakų ilgį ir didesnį „jungčių“ skaičių, t. y. hiperšakojimąsi, palyginti su kontroline grupe.
• Signalizavimas ir proliferacija yra „išjungti“. Transkriptominė analizė parodė oligodendrocitų signalizacijos ir dalijimosi takų disreguliaciją, kuri logiškai susijusi su morfologiniais pokyčiais.
• Smegenų junglumas in vivo. Atrankos strategija per DTI – baltąją medžiagą (platūs laidumo sutrikimai, greičiausiai dėl mielino) padėjo pagauti būtent tuos pacientus, kuriems „oligo“ komponentas yra ryškiausias – ir ši savybė buvo „perkelta“ į Petri lėkštelę.

Kodėl tai svarbu?

Šizofrenija yra poligeninė, o genetinė rizika ilgą laiką atrodė beveik visiškai „neuroninė“. Šis darbas prideda trūkstamą grandį: dalis rizikos pasireiškia tiesiogiai oligodendrocituose ir neapsiriboja antrinėmis neuronų disfunkcijos pasekmėmis. Praktinė reikšmė yra dvejopa. Pirma, mielinocentriniai metodai (OL brendimo moduliavimas, remielinizacija) įgauna tvirtesnį biologinį pagrindą, ypač informacijos apdorojimo simptomų ir kognityvinių sutrikimų, kurie yra glaudžiai susiję su baltąja medžiaga, atveju. Antra, stratifikacija pagal DTI gali padėti nustatyti pacientų potipį, kuriems oligodendrocitų ašis yra svarbiausia ir kuriems galima išbandyti tikslines intervencijas.

Kas naujo metoduose ir kodėl jais galite pasitikėti

Komanda rėmėsi jau patvirtintu „pagreitintos“ oligodendrocitų diferenciacijos protokolu, skirtu hiPSC, pernelyg ekspresuojančioms SOX10/OLIG2/NKX6.2 (SON), ir kruopščiai suderino „ląstelių“ duomenis su žmonių pomirtiniais profiliais, vengdama tipinių klaidų (kintamumo išblukimo pernelyg didelės integracijos metu, konservatyvių korekcijų daugybiniams palyginimams). Svarbu tai, kad klinikinė dalis neapsiribojo diagnoze: DTI metodas leido „susieti“ ląstelių fenotipus su individualiais baltosios medžiagos požymiais. Apskritai tai padidina pasitikėjimą išvada apie ląstelių autonominį komponentą.

Kaip tai dera su ankstesniais duomenimis?

Didelės apimties daugiacentriai MRT tyrimai parodė, kad sergant šizofrenija baltoji medžiaga yra labai sutrikusi, o DTI indeksų konfigūracija labiausiai primena mielinizacijos defektą – funkciją, už kurią atsakingi OL. Pomirtiniai tyrimai parodė oligodendrocitų skaičiaus sumažėjimą, „mielino“ genų raiškos pokyčius ir morfologinius OL pokyčius. Naujajame straipsnyje šie trys lygmenys – genetika, smegenys in vivo ir ląstelė – tvarkingai „sujungiami“ į vieną priežastinę liniją.

Ką tai galėtų reikšti toliau?

• Potipio biožymenys: DTI metrikų deriniai su cirkuliuojančiais / ląsteliniais oligodendrocitų takų žymenimis gali sudaryti kognityvinių rezultatų stratifikacijos ir prognozės pagrindą.
• Nauji intervencijos aspektai. OL brendimo kelias, jų šakojimosi ir proliferacijos reguliavimas – farmakologinės moduliacijos ir kognityvinės reabilitacijos „palydėjimo“ kandidatai.
• iPSC platformos atrankinei patikrai. Asmeninė OL iš pacientų, turinčių ryškių DTI sutrikimų – patogi bandymų platforma mielino/šakos/signalizacijos veiklą veikiančių junginių tyrimams.

Apribojimai

Tai yra asociacinis tyrimas: jis tvirtai rodo, kad šizofrenijos genetika yra susijusi su funkcinėmis oligodendrocitų savybėmis, tačiau neįrodo, kad konkretaus geno korekcija „išgydys“ fenotipą. „Ląstelių“ pogrupis yra mažas (8 pacientai / 7 kontrolinės grupės), o DTI atranka, nors ir sumani, daro išvadas reprezentatyvias potipiui, turinčiam reikšmingų baltosios medžiagos sutrikimų. Galiausiai, šakotoji morfologija nėra tiesioginis mielino matas; reikalingas patvirtinimas elektrinio laidumo ir remielinizacijos lygiais.

Trumpai – trys tezės

• Genetinė šizofrenijos rizika yra praturtinta oligodendrocitų / OPC genų programomis; šios linijos indėlis yra ląsteliškai autonomiškas.
• Pacientams, turintiems baltosios medžiagos sutrikimų, jų iPSC oligodendrocitai kultūroje pasižymi hiperšakotos morfologijos ir sutrikusiais signalizacijos / proliferacijos keliais.
• DTI → iPSC-OL strategija suteikia darbinį pagrindą suasmenintiems testams ir tikslinėms intervencijoms, nukreiptoms į mielinizacijos ir kognityvinių funkcijų sutrikimus.

Šaltinis: Chang M.-H. ir kt. iPSC modeliavimas atskleidžia oligodendrocitų genetines sąsajas ir morfologinius pokyčius sergant šizofrenija. „Translational Psychiatry“, 2025 m. rugpjūčio 16 d. DOI: https://doi.org/10.1038/s41398-025-03509-x