APOE4 genas susijęs su ankstyva Alzheimerio ligos pradžia

Nesenčiame žurnale „Nature Medicine“ paskelbtame tyrime tyrėjai, naudodami patologinę, klinikinę ir biožymenų analizę, ištyrė APOE4 (apolipoproteino E4) homozigotiškumo įtaką Alzheimerio ligai (AL). Jie nustatė, kad APOE4 homozigotams pasireiškia AL patologija ir padidėjęs AL biožymenų kiekis nuo 55 metų amžiaus, o tai yra atskiras AL variantas ir naujas gydymo taikinys.

Alzheimerio liga (AL) siejama tiek su retais, tiek su dažnais genetiniais variantais, kurie prisideda prie jos patogenezės. Tokių genų kaip APP, PSEN1 ir PSEN2 mutacijos sukelia ankstyvos pradžios autosominę dominantinę AL (ADAS), o keli kiti genai padidina sporadinio AL riziką. APOE yra reikšmingas genetinis rizikos veiksnys, nes APOE4 homozigotams yra žymiai didesnė AL demencijos rizika per visą gyvenimą, palyginti su heterozigotais ar nenešiotojais. Tačiau simptomų atsiradimo nuspėjamumas APOE4 homozigotams nebuvo nuodugniai ištirtas. Nuspėjama patologinių, biožymenų ir klinikinių pokyčių seka genetiškai nulemtoje AL suteikia informacijos apie AL patofiziologiją. Nors ankstesni tyrimai įvertino APOE poveikį biožymenų pokyčiams, nedaugelis analizavo genų dozės poveikį AL biožymenų kategorijoms APOE4 homozigotams. Šių genetinių įtakų supratimas gali padėti sukurti individualias astmos prevencijos strategijas ir gydymo metodus.

Todėl šio tyrimo tikslas buvo įvertinti patologinius, klinikinius ir biožymenų pokyčius asmenims, turintiems APOE4 homozigotiškumą, siekiant nustatyti, ar juos galima priskirti prie atskiro genetiškai nulemtos demencijos tipo, potencialiai atspindinčio vieną iš labiausiai paplitusių monogeninių ligų.

Šiame tyrime buvo naudojami du atskiri žmonių duomenų šaltiniai:

1. neuropatologinis tyrimas, kuriame buvo panaudoti Nacionalinio Alzheimerio ligos koordinavimo centro (NACC) smegenų donorų duomenys (n = 3 297), ir
2. Penkių klinikinių kohortų su skirtingais biožymenimis in vivo analizė (n = 10 039).

Tyrime dalyvavo NACC nariai, kuriems buvo atliktas neuropatologinis įvertinimas, gauti APOE haplotipų duomenys, klinikinis įvertinimas ir nustatyta ligos pradžios amžiaus informacija. Be to, penkiose klinikinėse kohortose buvo įtraukti duomenys iš Alzheimerio ligos neurovaizdavimo iniciatyvos, A4 tyrimo, ALFA tyrimo, Viskonsino Alzheimerio ligos prevencijos registro ir OASIS3 projekto. Šiose kohortose buvo analizuojami įvairūs biožymenys, daugiausia dėmesio skiriant ikiklinikinei Alzheimerio ligai. Dalyviams buvo panaudoti visi turimi klinikinės diagnozės ir APOE haplotipų duomenys.

Biocheminei analizei trijuose centruose buvo surinkti 1665 dalyvių biofluidų matavimai. Smegenų skysčio (CSF) Aβ1–42 ir pTau181 analizei naudota „Elecsys“ technologija, o plazmos pTau ir NfL – SIMOA (trumpinys nuo vienos molekulės matricos). Trijose centruose Aβ1–40 matavimai nebuvo atlikti, o Aβ1–42 ar Aβ1–40 santykiai nebuvo įtraukti.

Smegenų vaizdavimui hipokampo tūris buvo įvertintas naudojant T1 svertinį MRT (magnetinio rezonanso tomografiją) 5 108 dalyviams. Be to, 7 490 dalyvių buvo atliktas amiloido PET (pozitronų emisijos tomografijos) vaizdinimas naudojant įvairius žymeklius, o 1 267 dalyviams buvo atliktas tau PET vaizdinimas su flortaucipiru.

Be to, tyrime buvo naudoti įvairūs statistiniai metodai, įskaitant chi kvadrato testus, Kruskal-Wallis testus, porinius palyginimus, Kaplan-Meier išgyvenamumo analizę, Cox regresinį modelį ir Welch t testą.

Pomirtiniuose duomenyse APOE4 homozigotai visose amžiaus grupėse nuosekliai rodė aukštus arba tarpinius AD neuropatologijos pokyčių balus. In vivo biožymenų analizė parodė, kad APOE4 homozigotų nenormalių biožymenų kiekis, palyginti su APOE3 homozigotais, buvo žymiai didesnis nuo 55 metų amžiaus, o iki 65 metų nenormalūs biožymenų lygiai beveik visiškai išnyko.

APOE4 homozigotams, palyginti su APOE3 homozigotais, Alzheimerio ligos (AL) simptomai, lengvas kognityvinis sutrikimas, demencija ir mirtis prasideda anksčiau. APOE4 homozigotų simptomų atsiradimo laiko nuspėjamumas yra panašus į asmenų, turinčių PSEN1 mutacijas ir Dauno sindromą.

APOE4 homozigotų AD biožymenys anksti parodė anomalijas, iki 50 metų amžiaus pakito smegenų skysčio (CSF) Aβ1–42 baltymų kiekis ir Centiloid balai. CSF ir plazmos fosforilinto tau (pTau) kiekio padidėjimas buvo pastebėtas 50-ųjų pradžioje, maždaug 10–15 metų iki simptomų atsiradimo. Neurofilamentų lengvosios grandinės baltymų kiekis smarkiai padidėjo, rodantis neurodegeneraciją, o hipokampo atrofija prasidėjo anksčiau ir rodo aiškią su APOE4 susijusių biožymenų trajektoriją. Integruotas modeliavimas išryškino biožymenų pokyčių panašumus tarp APOE4 homozigotų, ADAD ir Dauno sindromo, o hipokampo atrofija buvo pastebimai skirtinga. Biožymenų pokyčiai AD demencijos stadijoje neparodė reikšmingų skirtumų tarp APOE haplotipų, o tai rodo patologijos nuoseklumą, nepriklausomai nuo genotipo ir amžiaus. Be to, APOE3 ir APOE4 heterozigotuose nustatytas aiškus genų dozės poveikis neuropatologijos, kognityvinių pokyčių, mirties amžiaus ir biožymenų profilių požiūriu.

Nepaisant didelio masto APOE4 homozigotų analizės, tyrimą riboja patogumo dėl imties sudarymo šališkumas, duomenų rinkinių kintamumas, trūkstami Aβ1–40 duomenys, skerspjūvio dizainas ir daugiausia baltaodžių dalyvių demografinė sudėtis. Būsimuose tyrimuose bus teikiama pirmenybė įvairių populiacijų įtraukimui, siekiant visapusiškai suprasti APOE4 poveikį AD rizikai.

Apibendrinant, tyrimas pateikia įtikinamų įrodymų, kad APOE4 homozigotai yra atskira Alzheimerio ligos genetinė apraiška. Šis atradimas turi didelę reikšmę visuomenės sveikatai, genetinio konsultavimo praktikai nešiotojams ir būsimų tyrimų iniciatyvų krypčiai.