Ektopinio AKTH gamybos sindromo diagnozė

Ektopinio AKTH gamybos sindromo buvimą galima įtarti pagal sparčiai didėjantį raumenų silpnumą ir savotišką hiperpigmentaciją pacientams. Sindromas dažniausiai išsivysto nuo 50 iki 60 metų amžiaus, vienodai dažnai vyrams ir moterims, o Itsenko-Kušingo liga prasideda nuo 20 iki 40 metų, moterims 3 kartus dažniau nei vyrams. Daugeliu atvejų moterys serga po gimdymo. Priešingai, kaulinių ląstelių karcinomos sukeltas negimdinis AKTH gamybos sindromas dažniau pasireiškia jauniems rūkantiems vyrams. Negimdinis AKTH sindromas retai stebimas vaikams ir pagyvenusiems žmonėms.

Aprašytas retas 5 metų japonų kilmės mergaitei atvejis – ektopinis adrenokortikotropinio hormono gamybos sindromas, kurį sukėlė nefroblastoma. Per 2 mėnesius vaikui išsivystė Kušingoidinis nutukimas, veido apvalumas, odos patamsėjimas ir amžiui tinkamas lytinis vystymasis. Kraujospūdis pakilo iki 190/130 mm Hg, kalio kiekis plazmoje buvo 3,9 mmol/l. Paros šlapime nustatytas reikšmingas 17-OCS ir 17-CS padidėjimas. Atlikus intraveninę pielografiją, nustatyta kairiojo inksto konfigūracijos sutrikimas, o selektyvi inkstų arteriografija – sutrikusi kraujotaka apatinėje jo dalyje. Navikas, nefroblastoma, operacijos metu buvo pašalintas, metastazių nerasta. Navikas sintezavo „didelį“ AKTH, beta-lipotropiną, beta-endorfiną ir kortikotropiną išskiriantį aktyvumą. Pašalinus inkstų naviką, hiperkorticizmo simptomai regresavo, antinksčių funkcija normalizavosi.

Ektopinio AKTH gamybos sindromo diagnozė susideda iš klinikinių ligos apraiškų, hipotalaminės-antinksčių sistemos funkcijos nustatymo ir vietinės ektopinio naviko diagnostikos.

Klinikiniai hiperkorticizmo požymiai, būdingi ektopiniam navikui, yra nutukimo nebuvimas, ryškus raumenų silpnumas, odos hiperpigmentacija, veido, galūnių patinimas, vėžio intoksikacijos simptomai. Esant ektopiniam AKTH gamybos sindromui su tipiškomis hiperkorticizmo apraiškomis, liga vystosi per kelis mėnesius ir yra sunki. Kai kuriems pacientams liga gali vystytis lėtai, kaip ir hipofizės kilmės atveju. Šie ektopinio AKTH sekrecijos sindromo klinikinės eigos variantai yra susiję su navikų sekrecijos tipu, nes ektopiniai navikai gali išskirti AKTH formas su didesniu ir mažesniu aktyvumu nei AKTH.

Antinksčių funkcijai, esant ektopiniam adrenokortikotropinio hormono sekrecijos sindromui, būdingas reikšmingas 17-OCS ir 17-KS kiekio šlapime padidėjimas, labai didelė kortizolio koncentracija plazmoje ir padidėjęs kortizolio bei kortikosterono sekrecijos greitis, palyginti su kitomis hiperkortikizmo formomis. Jei sergant Itsenko-Kušingo liga kortizolio sekrecijos greitis svyruoja apie 100 mg/parą, tai esant ektopiniams navikams jis yra 200–300 mg/parą.

AKTH kiekis plazmoje yra svarbus rodiklis diagnozuojant ektopinį sindromą. Jo lygis paprastai padidėja nuo 100 iki 1000 pg/ml ir daugiau. Beveik 1/3 pacientų, sergančių ektopiniu AKTH sekrecijos sindromu, šio hormono lygis gali padidėti tiek pat, kiek ir sergant Itsenko-Kušingo liga.

Diagnostiniu požiūriu, esant ektopinei AKTH gamybos sindromui, svarbus kortikotropino kiekio padidėjimas virš 200 pg/ml ir selektyvaus adrenokortikotropinio hormono kiekio nustatymo įvairiose venose rezultatai. Svarbų vaidmenį diagnozuojant ektopinę AKTH gamybos sindromą atlieka AKTH koncentracijos, gautos kateterizuojant apatinį smilkininį sinusą, ir tuo pačiu metu nustatyto hormono lygio periferinėje venoje santykis. Šis rodiklis esant ektopiniams navikams yra 1,5 ir mažesnis, o sergant Itsenko-Kušingo liga jis svyruoja nuo 2,2 iki 16,7. Autoriai mano, kad AKTH rodiklio, gauto apatiniame smilkininiame sinuse, naudojimas yra patikimesnis nei jungo venoje.

Vietinei ektopinių navikų diagnostikai naudojama apatinės ir viršutinės tuščiosios venos retrogradinė kateterizacija, o kraujas imamas iš dešiniojo ir kairiojo antinksčių atskirai. AKTH kiekio šiuose mėginiuose tyrimai leidžia aptikti ektopinį naviką.

Negimdinis AKTH sindromas, kurį sukelia antinksčių šerdies navikas, buvo nustatytas nustatant AKTH kiekį veniniame kraujyje, gautame retrogradinės apatinės tuščiosios venos kateterizacijos metu. Nustatyta, kad navikas išskiria AKTH ir MSH. AKTH kiekis venoje, tekančioje iš dešiniojo antinksčio, buvo didesnis nei iš kairiojo. Nustatyta diagnozė: dešiniojo antinksčio navikas. Histologinio tyrimo metu nustatyta iš antinksčių šerdies kilusi paraganglija ir antinksčių žievės hiperplazija. Ektopinio AKTH sekrecijos sindromo lokalizacija tarpuplautyje, skydliaukėje, kasoje ir kituose organuose galima nustatant AKTH kraujyje, gautame drenuojant plaučių ir blužnies veninę sistemą. Esant ektopiniams navikams, kuriuos lydi hiperkorticizmas, hipofizės-antinksčių sistema paprastai nereaguoja į deksametazono, metopirono ir lizino vazopresino įvedimą. Taip yra dėl to, kad navikas autonomiškai išskiria AKTH, kuris savo ruožtu stimuliuoja hormonų sekreciją antinksčių žievėje ir sukelia jos hiperplaziją. Hiperkortizolemija slopina hipofizės AKTH sekreciją. Todėl, įvedus egzogeninius kortikosteroidus (deksametazoną) ir AKTH stimuliatorius (metopironą ir lizino vazopresiną), daugumai pacientų, sergančių ektopiniu AKTH gamybos sindromu, adrenokortikotropinio hormono sekrecija nėra aktyvuojama ar slopinama. Tačiau buvo pranešta apie keletą atvejų, kai pacientams, sergantiems ektopiniu naviku, į veną ir per burną vartojant dideles deksametazono dozes, buvo galima sumažinti AKTH kiekį kraujyje ir 17-OCS kiekį šlapime. Kai kurie pacientai reaguoja į metopirono įvedimą. Pastebėta teigiama reakcija į deksametazoną ir metopironą, kai ektopinis navikas išskiria kortikoliberiną. Tai paaiškinama dviem priežastimis: pagumburio ir hipofizės ryšio išsaugojimu ir pirminių naviko ląstelių gebėjimu reaguoti į metopironą, t. y. kortizolio kiekio sumažėjimu plazmoje.

Pacientui, sergančiam gaubtinės žarnos vėžiu, buvo nustatyta kortikoliberino gamyba, kuri savo ruožtu stimuliavo hipofizės kortikotrofus, ir tai lėmė hipofizės gebėjimo reaguoti į kortizolio kiekio sumažėjimą, kurį sukėlė metopirono vartojimas, išsaugojimą. Autoriai taip pat siūlo antrą pacientų teigiamo atsako į šį vaistą paaiškinimą. Ektopinio naviko gaminamas kortikotropiną išlaisvinantis faktorius stimuliuoja jame AKTH sekreciją, kuri sukelia antinksčių hiperplaziją. Hiperkortizolemija visiškai slopina pagumburio-hipofizės funkciją. Todėl AKTH padidėjimas reaguojant į metopironą vyksta ne hipofizės lygmenyje, o navike (šiuo atveju gaubtinės žarnos vėžyje). Pateikiama hipotetinė galimų fiziologinių ryšių tarp pagumburio-hipofizės-antinksčių sistemos ir naviko, gaminančio CRH-AKTH, schema ektopiniuose navikuose. Tokiomis sąlygomis naviko hormonai vienu metu stimuliuoja hipofizės ir antinksčių funkciją paciento organizme. Taigi, jų funkcijai įtakos turi dviguba stimuliacija – hipofizės ir naviko AKTH. Neatmetama „grįžtamojo ryšio“ principo reikšmė tarp naviko ir antinksčių. Sunkumas diagnozuojant ektopinės AKTH gamybos sindromą taip pat kyla dėl to, kad kai kuriems navikams būdinga periodiška kortikotropino ir kortikosteroidų sekrecija. Šio reiškinio mechanizmas dar nėra iki galo ištirtas, tačiau jis susijęs su netolygiu naviko vystymusi arba kraujavimu, atsirandančiu esant ektopiniams navikams. Buvo keletas atvejų, kai periodiškai hormonus sekretavo plaučių, užkrūčio liaukos ir feochromocitomos karcinoidinės ląstelės.

Gali būti, kad navikuose, kuriuose yra ektopinė AKTH gamyba, stebimas sekrecijos cikliškumas turi įtakos deksametazono ir metopirono tyrimų rezultatams. Todėl gautų duomenų interpretavimas kartais yra sudėtingas, pavyzdžiui, paradoksaliai padidėjus kortikosteroidų dozei, kai skiriamas deksametazonas.

Vietinė ektopinių navikų diagnostika yra sudėtinga. Be selektyvaus AKTH nustatymo, šiam tikslui naudojami įvairūs rentgeno tyrimo metodai ir kompiuterinė tomografija. Paieška turėtų prasidėti nuo krūtinės ląstos tyrimo, nes tai dažniausia ektopinių navikų lokalizacijos sritis. Tomografinis plaučių tyrimas naudojamas pagrindinei krūtinės ląstos navikų grupei (plaučiams ir bronchams) nustatyti. Dažnai šio organo avižinių ląstelių karcinomos židiniai būna labai maži, blogai ir vėlai diagnozuojami, dažnai pašalinus antinksčius, praėjus 3–4 metams nuo sindromo pradžios. Tarpuplaučio navikai (timomos, chemodektomos) dažniausiai matomi šoninėse rentgenogramose arba aptinkami kompiuterine tomografija. Skydliaukės navikai aptinkami skenuojant ¹³¹¹ arba techneciu kaip „šaltos“ sritys. Puse atvejų, kai navikai lokalizuojasi krūtinėje, nustatomas avižinių ląstelių plaučių vėžys, antra pagal dažnumą yra užkrūčio liaukos navikai, po to bronchų karcinoidas.

Diagnozuoti ir gydyti pacientus, sergančius ektopiniu AKTH sindromu, kurį sukelia kasos navikas, yra sunku. Navikas dažnai aptinkamas atsitiktinai. Ligos simptomai turi daug ypatumų. Taigi, pacientui, sergančiam Itsenko-Kušingo sindromu ir kasos karcinoidu su daugybinėmis metastazėmis, per kelis mėnesius išsivystė ryškūs hiperkorticizmo simptomai, kurių viena iš apraiškų buvo hipokaleminė alkalozė, odos hiperpigmentacija ir progresuojantis raumenų silpnumas. Staigų kalio kiekio sumažėjimą kraujo serume galima paaiškinti dideliu kortizolio (10 kartų daugiau nei sveikų žmonių) ir kortikosterono (4 kartus daugiau nei įprastai) sekrecijos greičiu.

Ektopinio AKTH gamybos sindromo diferencinė diagnostika. Klinikiniai hiperkorticizmo požymiai yra panašūs esant skirtingoms ligos etiologijoms – Itsenko-Kušingo ligai, antinksčių navikui – gliukosteromai ir ektopiniam AKTH gamybos sindromui. Po 45 metų galima įtarti kitą hiperkorticizmo šaltinį, o ne Itsenko-Kušingo ligą. Intensyvi pigmentacija ir ryški hipokalemija beveik visada atitinka ektopinės AKTH gamybos sindromą, nors 10 % pacientų hiperpigmentacija nustatoma ir sergant Itsenko-Kušingo liga. Sergant antinksčių žievės naviku, ji niekada nebūna. Sunki hipokalemija gali būti nustatyta tiek sergant Itsenko-Kušingo liga, tiek esant gliukosteromoms sunkios formos pacientams.

Diferenciniai hiperkorticizmo diagnostikos kriterijai

Rodikliai	Itsenko-Kušingo liga	Kortikosteroma	Negimdinis AKTH gamybos sindromas
Klinikiniai hiperkorticizmo požymiai	Išreikštas	Išreikštas	Gali būti ne iki galo išreikštas
Pacientų amžius	20–40 metų	20–50 metų	40–70 metų
Melazma	Silpnai išreikštas, retas	Nebuvęs	Intensyvus
Plazmos kalis	Normalus arba žemas	Normalus arba žemas	Žymiai sumažintas
AKTH plazmoje	Iki 200 pg/ml	Neapibrėžta	100–1000 pg/ml
Plazmos kortizolis	Padidėjo 2–3 kartus	Padidėjo 2–3 kartus	Padidėjo 3–5 kartus
17-OCS šlapime	Padidėjo 2–3 kartus	Padidėjo 2–3 kartus	Padidėjo 3–5 kartus
Reakcija į deksametazoną	Teigiamas ar neigiamas	Neigiamas	Teigiamas ar neigiamas
Reakcija į metopironą	Teigiamas ar neigiamas	Neigiamas	Teigiamas ar neigiamas

Tikslesnis diagnostinis kriterijus yra AKTH nustatymas plazmoje. Sergant Itsenko-Kušingo liga, hormono kiekis dažnai padidėja po pietų ir naktį ir, kaip taisyklė, nepadidėja daugiau nei 200 pg/ml. Pacientams, sergantiems antinksčių žievės navikais, AKTH arba neaptinkamas, arba išlieka normaliose ribose. Esant ektopinės AKTH gamybos sindromui, daugumai pacientų adrenokortikotropinio hormono kiekis viršija 200 pg/ml. Sergant Itsenko-Kušingo liga, reikšmingas AKTH padidėjimas nustatomas jungo venoje ir smilkininiame sinuse, o esant ektopiniams navikams, didelės AKTH koncentracijos nustatymas venoje priklauso nuo naviko vietos.

Kortizolio kiekis plazmoje ir šlapime bei 17-OCS kiekis šlapime yra vienodai padidėjęs sergant Itsenko-Kušingo liga ir gliukosteromomis, o pacientams, sergantiems ektopiniu AKTH gamybos sindromu, jis žymiai padidėja. Diferencinei diagnozei labai svarbūs deksametazono ir metopirono tyrimai.

Daugumai pacientų, sergančių Itsenko-Kušingo liga, kai 2 dienas skiriama 2 mg deksametazono 4 kartus per dieną, 17-OKS kiekis paros šlapime sumažėja daugiau nei 50 %, tačiau 10 % pacientų tokio atsako nepastebėta. Sergant gliukozonema, įvedus deksametazoną, 17-OKS kiekis nesumažėja. Pacientams, sergantiems ektopinės AKTH gamybos sindromu, reakcija į deksametazoną, kaip ir antinksčių žievės navikų atveju, yra neigiama, tačiau kai kuriems ji gali būti teigiama. Reakcija į metopironą daugumai pacientų, sergančių Itsenko-Kušingo liga, yra teigiama, tačiau 13 % pacientų ji gali būti neigiama. Sergant gliukozonema – visada neigiama, esant ektopiniams navikams, kaip taisyklė, neigiama, tačiau kai kuriems pacientams gali būti teigiama.

Ne visais atvejais hiperkorticizmo priežastį lengva nustatyti. Pavyzdžiui, labai sunku atskirti hipofizės karcinomą nuo ektopinio AKTH sindromo. JD Fachinie ir kt. stebėjo pacientą, sergantį piktybiniu hipofizės naviku, tačiau klinikiniai ir laboratoriniai duomenys buvo tokie patys kaip ir ektopinio AKTH sindromo atveju. Vidutinio amžiaus vyrui, kritus svoriui, nustatytas padidėjęs kraujospūdis, generalizuota melazma, hipokaleminė alkalozė, hiperglikemija, reikšmingas laisvo kortizolio kiekio padidėjimas šlapime ir AKTH kiekio plazmoje padidėjimas. Kortizolio kiekis plazmoje ir 17-OCS kiekis šlapime paradoksaliai padidėjo pradėjus vartoti deksametazoną ir normalizavosi paskyrus metopironą. AKTH kiekis jungo ir periferinėje venose buvo toks pat. Pneumoencefalografija ir miego arterijos angiografija atskleidė turkio gumburo naviką su supraseliniu augimu. Pašalinto naviko histologinis tyrimas atskleidė degranuliuotą bazofilinę hipofizės adenomą su citologiniu karcinomos vaizdu. Taigi, šiuo atveju Itsenko-Kušingo ligą sukėlė piktybinis hipofizės navikas.

Simptomai buvo tokie patys kaip ir esant ektopinės AKTH gamybos sindromui. Pneumoencefalografijos duomenys leido nustatyti teisingą diagnozę.

Ne mažiau sunku atskirti gliukosteromą nuo ektopinės AKTH gamybos sindromo. DE Schteingart ir kt. aprašė 41 metų pacientą, kuriam pasireiškė Itsenko-Kušingo sindromo klinikiniai požymiai. Hiperkortizolemijos priežastis buvo antinksčių šerdies, išskiriančios AKTH, navikas. Hiperplazinių antinksčių nustatymas ir AKTH kiekio nustatymas iš antinksčių tekančiose venose leido nustatyti antinksčių šerdies naviką.

Diferencinė Itsenko-Kušingo ligos, gliukosteromos ir negimdinio naviko diagnozė kartais yra itin sudėtinga. Kai kuriems pacientams ji gali būti nustatyta praėjus keleriems metams po adrenalektomijos. Visų formų hiperkorticizmui būtina kuo anksčiau diagnozuoti ligą, nes hiperkortizolemija kelia didelę grėsmę organizmui. Negimdiniam navikui būdinga piktybinė eiga ir metastazės. Vėlyva negimdinio AKTH sindromo diagnozė riboja gydymą.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]