Naujos kūdikių hemangiomų gydymo propranololiu galimybės

Kūdikių hemangioma (IH) yra dažnas gerybinis kraujagyslinis navikas, dažniausiai pasireiškiantis neišnešiotiems ir mergaitėms kūdikiams, daugiausia lokalizuojantis ant galvos ir kaklo. Įvairių autorių duomenimis, išnešiotų naujagimių paplitimas svyruoja nuo 1,1–2,6 % iki 10–12 %. Kūdikių hemangioma diagnozuojama gimimo metu arba netrukus po to. Kūdikių hemangiomos bruožas yra greito augimo galimybė per pirmąsias gyvenimo savaites ir mėnesius, dėl kurios gali susidaryti didelis kosmetinis defektas ir sutrikti gyvybinės funkcijos.

Hemangiomos yra didelės kraujagyslių anomalijų grupės dalis. Tiriant šią patologiją buvo sukurta daug skirtingų klasifikacijų. Šis darbas pagrįstas pasaulinėje praktikoje priimta klasifikacija, kurią pasiūlė Tarptautinė kraujagyslių anomalijų tyrimo draugija (ISSVA), pagal kurią visos kraujagyslių anomalijos turėtų būti skirstomos į kraujagyslių navikus ir kraujagyslių malformacijas (vystymosi defektus).

Kūdikių hemangioma yra labiausiai paplitęs kraujagyslių navikas. Įgimtos hemangiomos (CH) yra panašios į kūdikių hemangiomą. Jų ypatumas yra maksimalus intrauterininis naviko augimas, kuris dažnai pasiekia didelius dydžius gimimo metu ir gali turėti nekrozės židinių kaip jau prasidėjusios savaiminės regresijos pasireiškimas.

Reti kraujagyslių navikai yra kuokštinės angiomos ir Kaposiforminės hemangioendoteliomos; jie gali būti derinami su vartojimo trombocitopenija (Kazachstano-Merritto sindromu).

Kraujagyslių malformacijos paprastai nėra matomos gimimo metu arba yra užmaskuotos kaip hemangiomos. Joms nebūdinga nei savaiminė regresija, nei greitas augimas. Fiziologinio tempimo laikotarpiu pažeidimo tūris gali padidėti.

Kūdikių hemangioma vystosi keturiomis fazėmis. Pirmajai fazei (greitai proliferacijai) būdingas greitas augimas, vėliau naviko augimas sulėtėja ir prasideda lėta proliferacijos fazė. Stabilizacijos fazėje navikas neauga, o involiucijos fazėje jis vystosi atvirkščiai.

Daugumai pacientų greitos proliferacijos fazė trunka nuo 1 iki 4 mėnesių, lėtos proliferacijos fazė – iki 6 mėnesių, stabilizacijos fazė – iki metų, o po metų – involiucijos fazė.

Infantilinės hemangiomos patogenezėje pagrindinį vaidmenį atlieka patologinis endotelio ląstelių augimas. Embriogenezės metu iš mezodermos formuojasi kraujagyslės ir kraujo ląstelės. Veikiant specifiniams angiogenezės aktyvatoriams, mezoderma diferencijuojasi į hemangioblastus ir netolygiai susitankindama sudaro angiogenines grupes: iš išorinių angiogeninės grupės ląstelių susidaro endotelio ląstelės, o iš vidinių – kraujo ląstelės.

Kūdikių hemangioma atsiranda iš hemangioblastų. Hemangiomos ląstelės ekspresuoja hematopoetinių ir endotelio ląstelių žymenis. Vėliau diferencijuota angiogenezės grupė virsta pirminiu kraujagyslių vamzdeliu (vaskulogenezė), o tada vyksta jau susiformavusių kraujagyslių augimas, jų susijungimas į uždarą kraujagyslių tinklą (angiogenezė). Normali angiogenezė visiškai baigiasi gimimo metu ir atsinaujina tik spartaus augimo laikotarpiais, kai kuriomis ligomis ir būklėmis (išemija, trauma) kaip kompensacinė reakcija, taip pat esant įvairioms patologinėms būklėms (pavyzdžiui, navikams).

Angiogenezės reguliavimas yra sudėtingas daugiafaktorinis procesas, tačiau pagrindiniais reguliatoriais galima išskirti du veiksnius: VEGF – kraujagyslių endotelio augimo faktorių, priklausantį nuo fazės, ir FRF – fibroblastų augimo faktorių, kurio kiekis didėja greitos proliferacijos fazėje ir mažėja, o vėliau visiškai išnyksta stabilizacijos ir involiucijos fazėse.

85–90 % atvejų kūdikių hemangiomos iki mokyklinio amžiaus savaime regresuoja, o involiucijos fazėje naviko ląstelėse nustatomi apoptozės žymenys. Kūdikių hemangiomų mažėjimo pradžios mechanizmas nėra aiškus. Yra žinoma, kad jų sumažėjimas susijęs su putliųjų ląstelių skaičiaus padidėjimu ir penkis kartus padidėjusiu apoptozinių ląstelių skaičiumi, iš kurių trečdalis yra endotelio.

10–15 % atvejų infantilinės hemangiomos reikalauja intervencijos proliferacinėje fazėje dėl gyvybei pavojingos lokalizacijos (kvėpavimo takų), vietinių komplikacijų (opų ir kraujavimo), didelio kosmetinio defekto ir psichologinės traumos.

Iki šiol kūdikių hemangiomos terapija buvo gana standartizuota – gliukokortikoidai (prednizolonas arba metilprednizolonas) buvo vartojami gana ilgą laiką ir didelėmis dozėmis. Jei hormonų terapija neefektyvi, skiriamas antros eilės vaistas interferonas, o jei jis neefektyvus – vinkristinas.

Gliukokortikoidai ypač veiksmingi ankstyvoje proliferacijos fazėje, kai yra didelis VEGF kiekis, kuris yra pagrindinis steroidų taikinys. Jie slopina naviko augimą ir mažina jo dydį. Stabilizacijos ir nepilnos remisijos dažnis siekia 30–60 %, o pirmieji pagerėjimo požymiai pasireiškia tik 2–3 savaitę. Prednizolonas per os paprastai skiriamas 5 mg/kg doze 6–9 savaites, po to 2–3 mg/kg doze dar 4 savaites, pakaitomis vartojant kitas 6 savaites. Steroidų vartojimą taikant šį dozavimo režimą reikia nutraukti palaipsniui, kad būtų išvengta antinksčių krizės ir hemangiomos augimo atsinaujinimo.

Interferonas alfa-2a arba 2b (1x106 ^- 3x106 ^U /m2) sukelia ankstyvą didelių hemangiomų involiuciją, blokuodamas endotelio ir lygiųjų raumenų ląstelių, taip pat fibroblastų migraciją, mažindamas kolageno ir bazinio fibroblastų augimo faktoriaus gamybą, o pirmieji regresijos požymiai pasireiškia po 2–12 gydymo savaičių.

Vinkristino veiksmingumas yra beveik 100 %, kai dozė yra 0,05–1 mg/m2 ^infuzuojama kartą per savaitę, o pradiniai involiucijos požymiai pasireiškia po 3 gydymo savaičių.

Tačiau vartojant standartinius vaistus dažnai pasireiškia sunkus šalutinis poveikis. Gydant prednizolonu – katarakta, obstrukcinė hipertrofinė kardiomiopatija, diabetas, kepenų steatozė; gydant interferonu – karščiavimas, mialgija, leukopenija, hemolizinė anemija, pulmonitas, intersticinis nefritas; vartojant vinkristiną – vidurių užkietėjimas, apatinio žandikaulio skausmas, periferinė neuropatija, mielotoksinis poveikis.

Alternatyvūs kūdikių hemangiomų gydymo metodai yra lazerinė chirurgija, sklerozuojantys ir embolizuojantys vaistai, kriodestrukcija, chirurgija arba įvairūs jų deriniai. Tačiau net ir šiais atvejais ne visada įmanoma pasiekti norimą rezultatą.

Todėl didelį susidomėjimą sukėlė nauja informacija apie perspektyvų vaistą kraujagyslių hiperplazijos farmakoterapijai – propranololį, kuris jau seniai žinomas kaip antihipertenzinis vaistas.

Propranololis yra neselektyvus beta adrenoblokatorius, turintis antiangininį, hipotenzinį ir antiaritminį poveikį. Neselektyviai blokuodamas beta adrenerginius receptorius, jis turi neigiamą chrono-, dromo-, batmo- ir inotropinį poveikį (sulėtina širdies ritmą, slopina laidumą ir jaudrumą, mažina miokardo susitraukimų dažnį).

Daugelį metų propranololis buvo vartojamas ne tik suaugusiesiems hipertenzijai gydyti, bet ir vaikams, sergantiems širdies patologija, įgimtiems širdies defektams ir aritmijoms koreguoti. Gydant vaikų širdies patologiją, Bordo ligoninės (Prancūzija) darbuotojai, vadovaujami dr. S. Leaute-Labreze, atrado, kad propranololis gali slopinti hemangiomų augimą ir sukelti jų regresiją. Vaikui, sergančiam kombinuota patologija – obstrukcine hipertrofine kardiomiopatija ir persistuojančia nosies hemangioma, kitą dieną po gydymo propanoliu pradžios pastebėta, kad navikas tapo minkštesnis ir tamsesnis.

Kortikosteroidų dozė, kuria hemangiomą gydyti buvo mažai sėkmingai, buvo sumažinta, tačiau navikas toliau traukėsi. Nutraukus gydymą kortikosteroidais, hemangioma vėl neaugo, o iki 14-ojo vaiko gyvenimo mėnesio jos paviršius tapo visiškai plokščias.

Antras stebėjimas toje pačioje ligoninėje atliktas vaikui, kuriam buvo diagnozuota paviršinė infantilinė kapiliarinė hemangioma, lokalizuota dešinėje galvos pusėje ir neleidusi atmerkti dešinės akies. Nepaisant gydymo kortikosteroidais, navikas toliau augo. Be to, MRT atskleidė intracervikalinius pažeidimus, sukeliančius trachėjos ir stemplės suspaudimą. Pacientui atliktas ultragarsinis tyrimas parodė padidėjusį širdies išstūmimą, dėl kurio buvo pradėtas gydymas propranololiu 2 mg/kg/d. doze. Po septynių dienų vaikas galėjo atmerkti dešinę akį, o darinys prie paausinės liaukos žymiai sumažėjo. Gydymas prednizolonu buvo nutrauktas iki 4-ojo vaiko gyvenimo mėnesio, ir augimo atsinaujinimo nebuvo. Iki 9-ojo mėnesio dešinė akis atsimerkė patenkinamai ir nebuvo pastebėta jokių rimtų regėjimo sutrikimų.

Gavus raštišką tėvų sutikimą, propranololis pradėtas vartoti dar devyniems vaikams, sergantiems sunkiomis arba subjaurojančiomis kūdikių kapiliarinėmis hemangiomomis. Visiems pacientams per 24 valandas nuo gydymo pradžios hemangiomų spalva pasikeitė iš intensyviai raudonos į violetinę, o pažeidimas pastebimai suminkštėjo. Vėliau hemangiomos toliau mažėjo, kol beveik tapo plokščios, odoje liko likusi telangiektazija. Sisteminio nepageidaujamo poveikio nepastebėta.

Ciuricho (Šveicarija) vaikų klinikinės ligoninės personalas atliko retrospektyvinę 2008 m. gruodžio mėn. – 2009 m. gruodžio mėn. duomenų analizę apie propranololio, kaip pirmos eilės vaisto kraujagyslių hiperplazijai gydyti, veiksmingumą, taip pat jo poveikį hemodinamikai. Vertinimas buvo atliktas homogeninėje vaikų, sergančių proliferuojančiomis probleminėmis hemangiomomis, gydytų propranololiu (2 mg/kg per parą), grupėje. Probleminės hemangiomos buvo apibrėžtos kaip hemangiomos, kurios be gydymo neišvengiamai sukelia funkcinius ar kosmetinius defektus. Tyrime dalyvavo 9 mėnesių ir jaunesni pacientai, kuriems buvo atlikta išsami 2 dienų ligoninėje atlikta apžiūra ir kurie anksčiau nebuvo gavę kortikosteroidų gydymo. Pacientų tėvai turėjo duoti sutikimą dėl vaisto vartojimo ne pagal indikacijas. Išskyrus gydymą propranololiu, nebuvo taikyta jokia alternatyvi ar adjuvantinė terapija (du kūdikiai anksčiau buvo sėkmingai gydyti lazerio terapija – jų navikai toliau didėjo).

Rezultatai buvo vertinami nuotraukomis, naudojant vizualinę analoginę skalę (VAS), ultragarso duomenimis ir, kai reikia, oftalmologiniu tyrimu. Atsakas į gydymą ir hemodinaminiai parametrai buvo registruojami nuo gydymo pradžios ilgą laiką nustatytais laiko momentais. Tyrime dalyvavo dvidešimt penki vaikai (vidutinis amžius – 3,6 (1,5–9,1) mėnesio). Vidutinis stebėjimo laikas buvo 14 (9–20) mėnesių, o 14 pacientų gydymo kursą baigė vidutiniškai būdami 14,3 (11,4–22,1) mėnesio, o vidutinė gydymo trukmė – 10,5 (7,5–16) mėnesių. Visiems pacientams po 7 mėnesių hemangiomos dažymo intensyvumas reikšmingai sumažėjo (iki -9 pagal VAS) ir hiperplazijos dydis reikšmingai sumažėjo (iki -10 pagal VAS). Vidutinis pažeidimo storis, nustatytas ultragarsu gydymo pradžioje ir po 1 mėnesio, buvo atitinkamai 14 (7–28) mm ir 10 (5–23) mm. Vaikams, kuriems buvo pažeista aplink akis esanti sritis, astigmatizmas ir ambliopija išnyko per 8 savaites. Bendras vaisto toleravimas buvo geras, hemodinaminių pokyčių nepastebėta. Apskritai, nepageidaujami reiškiniai gydymo propranololiu metu yra labai nedideli, palyginti su sunkiu kortikosteroidų ir interferono-a šalutiniu poveikiu (spazminės diplegijos išsivystymo tikimybė iki 25%). Reikšmingų jautrumo skirtumų tarp giliųjų ir paviršinių hemangiomų nenustatyta, tačiau susidarė įspūdis, kad paviršinės hemangiomos palieka telangiektazinius odos pokyčius, o giliosios hemangiomos dažniau visiškai išnyksta.

Dviem iš 14 pacientų, kurie baigė gydymo kursą, praėjus 8 savaitėms po gydymo nutraukimo, pastebėtas nežymus hiperplazijos ataugimas ir patamsėjimas. Šie pacientai buvo pakartotinai gydyti propranololiu atitinkamai 11 ir 8,5 mėnesio, ir rezultatai buvo sėkmingi. Atsinaujinimas pasireiškė maždaug 20–40 % atvejų. Pažymėtina, kad hemangiomų ataugimas nutraukus gydymą taip pat pastebėtas vyresniems nei 12–14 mėnesių vaikams, t. y. tuo metu, kai manoma, kad hiperplazijos proliferacinė fazė jau yra pasibaigusi. Šis netikėtas reiškinys gali rodyti, kad propranololis stabdo natūralų hemangiomų augimą. Požymiai, rodantys galimą ataugimą nutraukus gydymą, kol kas nežinomi. Tačiau hemangiomų atsinaujinimas paprastai būna lengvas, ir pacientai gerai reaguoja į pakartotinį gydymą.

Šveicarijos gydytojų atlikti tyrimai pasižymėjo griežtais atrankos kriterijais, aprašant skirtingo amžiaus pacientų grupes, sergančias skirtingomis hemangiomų stadijomis ir eiga bei taikant alternatyvią terapiją kartu su propranololiu. Buvo patvirtintas puikus propranololio poveikis ir geras toleravimas, ir buvo pasiūlyta jį vartoti kaip pirmos eilės vaistą vaikų hemangiomų gydymui.

J. Goswamy ir kt. aprašė propranololio (2 mg/kg per parą, padalytos į 3 dozes) vartojimą 12 vaikų (9 mergaitėms), kurių vidutinis amžius buvo 4,5 mėnesio, 1–9 savaites (vidutiniškai 4 savaites), kurie anksčiau buvo gydyti kortikosteroidais kaip pirmos eilės terapija. Gydant propranololiu, jokių šalutinių poveikių nebuvo, išskyrus vienam pacientui pasireiškusią trumpalaikę bradikardiją, kuri išnyko savaime. Autoriai teigia, kad propranololis gali būti pirmenybė kūdikių hemangiomų gydymui kaip pirmos eilės vaistas.

Panašius rezultatus gavo YBJin ir kt. prospektyviniame tyrime, kuriame 78 vaikams, kurių vidutinis amžius buvo 3,7 mėnesio (1,1–9,2 mėnesio), buvo vertinamas propranololis kaip pirmos eilės vaistas kūdikių hemangiomai gydyti. Terapija truko vidutiniškai 7,6 mėnesio (2,1–18,3 mėnesio). Po savaitės gydymo hemangiomų regresija pastebėta 88,5 % atvejų, o po 1 mėnesio – 98,7 %. Prieš gydymą hemangiomų išopėjimas pasireiškė 14 pacientų, jis išnyko po 2 mėnesių gydymo propranololiu. Lengvas propranololio šalutinis poveikis pastebėtas 15,4 % atvejų, o pasikartojantis hemangiomų augimas nutraukus gydymą – 35,9 % atvejų.

A. Zvulunov ir kt. pateikė ataskaitą apie gydymo propranololiu (2,1 mg/kg/d., dozės svyravimas nuo 1,5 iki 3 mg/kg/d., 1–8 mėnesius, vidutiniškai 3,6 mėnesio) rezultatus 42 vaikams (nuo 7 iki 12 mėnesių), sergantiems hemangiomomis postproliferacinėje fazėje. Dėl gydymo regos hemangiomos skalės indeksas sumažėjo nuo 6,8 iki 2,6 (p < 0,001). Prieš gydymą šio indekso vertė mažėjo 0,4 % per mėnesį, o gydymo propranololiu metu – 0,9 % (p < 0,001). Šalutinis poveikis buvo nedidelis ir pastebėtas 4 pacientams: 2 pasireiškė trumpalaikiai miego sutrikimai, 1 – trumpalaikis dusulys ir 1 – mieguistumas. Nė vienu atveju nereikėjo nutraukti gydymo propranololiu. Remdamiesi šiais rezultatais, autoriai daro pagrįstą išvadą, kad propranololis pasižymi unikaliu veiksmingumu gydant hemangiomą ir gali būti rekomenduojamas kaip pirmos eilės vaistas kūdikių hemangiomų gydymui ne tik proliferacinėje, bet ir poproliferacinėje fazėje.

Taigi, remiantis literatūra, propranololio vartojimo kūdikių hemangiomai gydyti 3 metus rezultatai rodo akivaizdžius šio vaisto pranašumus, palyginti su anksčiau vartotu prednizolonu, interferonu ir vinkristinu:

• sustabdyti ne tik augimą, bet ir sumažinti naviko dydį 100% rezultatu;
• pirmieji pagerėjimo požymiai (naviko spalvos ir tankio pasikeitimas) jau pirmąją gydymo dieną;
• reikšmingas natūralios kūdikių hemangiomos eigos sumažėjimas;
• gliukokortikoidų vartojimo nutraukimo galimybė;
• trumpesnė gydymo trukmė;
• reti ir išgydomi recidyvai;
• mažiau ir lengvesnių šalutinių poveikių;
• vaisto pigumas;
• daugiakryptis veikimo mechanizmas.

Panagrinėkime propranololio veikimo mechanizmą išsamiau. Propranololis sukelia hemangiomos vazokonstrikciją. Kaip žinoma, jį reguliuoja įvairūs endogeniniai veiksniai, tarp kurių pagrindinį vaidmenį atlieka autonominės nervų sistemos tarpininkas adrenalinas, kuris gali sukelti vazokonstrikciją aktyvuodamas beta1 adrenoreceptorius arba vazodilataciją aktyvuodamas beta2 adrenoreceptorius. Priklausomai nuo deguonies ir anglies dioksido parcialinio slėgio, kraujagyslių tonusas atitinkamai padidėja arba sumažėja. Be to, šį tonusą reguliuoja kiti tarpininkai, kurie arba sutraukia kraujagysles (endotelinas-1, angiotenzinas II, vazopresinas), arba jas plečia (prostaciklinas, azoto oksidas, dopaminas).

Adrenalino kraujagysles plečiantis poveikis, kurį sukelia beta2 adrenoreceptorių aktyvacija, yra perduodamas per biocheminių signalų perdavimo kaskadą. Adrenalino aktyvuojami beta2 receptoriai sąveikauja su Gs baltymu endotelio ląstelėse. Šis trimerinis GTP surišantis baltymas, sąveikaudamas su receptoriumi, skyla į α subvienetą, kuris aktyvuojamas GDP pakeitus jį į GTP, ir β-γ subvienetą (jis gali turėti savo aktyvumą), α subvienetas sąveikauja su membranos fermentu adenilato ciklaze. Adenilato ciklazė katalizuoja ATP virsmą cikliniu adenozino monofosfatu (cAMP), kuris veikia kaip antrinis pasiuntinys ir aktyvuoja baltymų kinazę A (cAMP priklausomą A-kinazę). Tada aktyvuoti kataliziniai A-kinazės subvienetai fosforilina įvairius baltymus, kurie yra jos substratai. Šiuo atveju fosfato grupė perkeliama iš ATP į specifinę aminorūgšties liekaną (seri arba treoniną). Endotelio ląstelėse aktyvuota A-kinazė stimuliuoja NO sintazę, todėl padidėja NO susidarymas ir išsiskyrimas. Savo ruožtu NO difunduoja į lygiųjų raumenų ląsteles, kur aktyvuoja tirpią guanilato ciklazę, kuri katalizuoja ciklinio guanozino monofosfato (cGMP) susidarymą. Pastaroji aktyvuoja baltymų kinazę G, kuri fosforilindama mioziną sukelia kraujagyslių atsipalaidavimą.

Propranololis slopina adrenalino kraujagysles plečiantį poveikį, blokuodamas beta2 adrenoreceptorius. Dėl vazokonstrikcijos sumažėja kraujotaka į naviką, pakinta naviko spalva ir jo įtempimas (tampa minkštesnis) praėjus 1-3 dienoms nuo gydymo pradžios.

1. Kraujagyslių išsiplėtimas. Kontroliuodamas kraujagyslių tonusą, beta adrenerginių receptorių agonistas sukelia kraujagyslių išsiplėtimą išskirdamas NO. Priešingai, beta adrenerginių receptorių antagonistai, tokie kaip propranololis, sukelia kraujagyslių susiaurėjimą (slopindami NO sintezę ir išsiskyrimą).
2. Angiogenezė. Beta adrenerginiai agonistai stimuliuoja proangiogeninių faktorių (augimo faktorių (VEGF ir bFGF) ir matrikso metaloproteinazių (MMP-2 ir MMP-9)) sintezę ir aktyvuoja proangiogenines kaskadas (ERK/MAPK), kurias lydi padidėjusi angiogenezė. Propranololis sumažina proangiogeninių baltymų kiekį ir slopina ERK/MAPK kaskadą, kurią lydi angiogenezės sumažėjimas.
3. Apoptozė. Beta adrenerginių receptorių agonistai slopina apoptozę per src. Priešingai, beta blokatoriai sukelia apoptozę.

Propranololis taip pat mažina VEGF ekspresiją. Hemangiomos proliferacinėje fazėje padidėja kolagenazės IV, proangiogeninių faktorių susidarymas: kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus (VEGF) ir mažesniu mastu fibroblastų augimo faktoriaus. Hemangiomos involiucijos metu jų susidarymas sumažėja. Audinių metaloproteinazės inhibitorius (TIMP) yra ekspresuojamas tik hemangiomos involiucijos fazėje. Hipoksijos metu VEGF ekspresija padidėja dėl padidėjusios hipoksijos indukuojamo faktoriaus HIF-1a transkripcijos: deguonies trūkumas padidina HIF-1a aktyvios formos ląstelės koncentraciją. HIF-1a indukuoja VEGF geno transkripciją, dėl to padidėja netoliese esančių endotelio ląstelių proliferacija ir proteazių (metaloproteinazių), kurios yra būtinos tarpląstelinės matricos reorganizavimui, kraujagyslių ląstelių (endotelio ląstelių, lygiųjų raumenų ląstelių, pericitų) diferenciacijos koordinavimui ir angiogenezei, sekrecija. Naujai susiformavusios kraujagyslės padidina deguonies tiekimą, todėl sumažėja aktyvios HIF-1a formos lygis ir vėlesnė VEGF ekspresija. Todėl yra fiziologinių mechanizmų, reguliuojančių angiogenezę, keičiantis deguonies parcialiniam slėgiui.

Svarbu tai, kad VEGF ekspresiją kontroliuoja ne tik deguonies parcialinis slėgis (per HIF-1a), bet ir adrenerginė stimuliacija. Įrodyta, kad adrenalinas ir norepinefrinas gali sukelti VEGF ekspresiją. Src yra baltymų kinazės A, priklausančios citoplazminių tirozino kinazių, dalyvaujančių ekstraląstelinio signalo priklausomos kinazės (ERK) / mitogenų stimuliuojamos baltymų kinazės (MAPK) signalo perdavimo kaskadoje, šeimai, tarpininkas. ERK ir MAPK yra serino / treonino kinazės, kurios fosforilina branduolio transkripcijos faktorius, reguliuojančius daugelio genų, dalyvaujančių proliferacijos kontrolėje, ekspresiją. Pats VEGF turi proangiogeninį poveikį, bent iš dalies dėl ERK / MAPK kaskados aktyvacijos. Taigi, beta2 adrenerginių receptorių stimuliacija gali aktyvuoti endotelio ląstelių proliferaciją dviem skirtingais mechanizmais: ERK / MAPK signalizacijos kelio reguliavimu (tikriausiai per src, kuris nėra susijęs su ląstelės receptoriumi) ir VEGF išsiskyrimo indukcija, kuri pati gali aktyvuoti ERK / MAPK kaskadą. Todėl beta blokatoriai, tokie kaip propranololis, mažindami VEGF ekspresiją, slopina angiogenezę. Atsižvelgiant į tai, kad sutrikusi endotelio ląstelių proliferacija yra labai svarbi hemangiomos patogenezėje, beta adrenoblokatorių gebėjimas slopinti VEGF aktyvumą gali paaiškinti jų ryškų poveikį hemangiomų proliferacijai. Įdomu tai, kad panašus poveikis nustatytas ir vartojant kortikosteroidus, kurie vis dar naudojami hemangiomoms gydyti.

Kita beta adrenoblokatorių savybė yra jų poveikis matrikso metaloproteinazių (MMP) aktyvumui. MMP yra tirpios ir prie membranos prisijungiančios proteinazės, katalizuojančios tarpląstelinės matricos baltymų skaidymą ir transformaciją. Jos atlieka pagrindinį vaidmenį fiziologiniuose ir patofiziologiniuose procesuose, tokiuose kaip ląstelių proliferacija, migracija ir adhezija, embriogenezė, žaizdų gijimas ir angiogenezės procesai, susiję su naviko augimu ir metastazėmis. Fiziologinėmis sąlygomis MMP aktyvumas reguliuojamas įvairiais lygmenimis: transkripcija, neaktyvių pirmtakų (cimogenų) aktyvacija, sąveika su tarpląstelinės matricos komponentais ir slopinimas endogeniniais inhibitoriais, tokiais kaip TIMP.

Vaikams, sergantiems hemangiomomis proliferacinėje fazėje, kraujo ir audinių mėginiuose yra padidėjęs MMP-2 ir MMP-9 izofermentų kiekis. MMP-9 dalyvauja endotelio ląstelių migracijoje ir tubulogenezėje (pradinėje angiogenezės stadijoje). Nustatyta, kad MMP-9 slopinimas sulėtina angiogenezę žmogaus mikrovaskulinėse endotelio ląstelėse.

Yra įrodymų, kad MMP-9 ir MMP-2 ekspresiją reguliuoja beta adrenerginiai receptoriai. Propranololis slopina agonistų (epinefrino ir norepinefrino) sukeltą MMP-2 ir MMP-9 ekspresijos padidėjimą. Propranololio sukelta MMP-9 ekspresijos sumažėjimas slopina endotelio ląstelių tubulogenezę, kuri yra propranololio antiangiogeninio poveikio mechanizmas.

Apoptozės procesus reguliuoja daugybė B ląstelių limfomos 2 (bcl-2) šeimos kapsazių, prokapsazių ir baltymų. Proliferacinėje fazėje hemangiomose stebimas žemas apoptozės lygis. Tačiau involiucijos fazėje apoptozės dažnis padidėja 5 kartus, o bcl-2 baltymo, kuris slopina apoptozę, raiška lygiagrečiai mažėja. Beta adrenerginių receptorių blokada propranololiu gali sukelti apoptozę įvairiose ląstelėse: endotelio ar kasos vėžio ląstelėse. Įdomu tai, kad beta1 selektyvus blokatorius metoprololis turi žymiai silpnesnį apoptozės poveikį, o beta2 selektyvus blokatorius butoksaminas apoptozę sukelia stipriau nei propranololis. Todėl apoptozės indukcija gali būti dar vienas galimas propranololio terapinio poveikio kūdikių hemangiomoms mechanizmas.

Nepaisant visų propranololio privalumų, jis, kaip ir bet kuris vaistas, turi ir trūkumų – šalutinį poveikį. Tai gerai žinoma bradikardija, hipotenzija, AV blokada, bronchų spazmas (dažniausiai vaikams, sergantiems atopija), Raynaud sindromas ir retai – odos alerginės reakcijos.

Jei tokių sutrikimų atsiranda iš pradžių, tai yra propranololio vartojimo kontraindikacija. Todėl prieš pradedant gydymą šiuo vaistu, pacientai turi būti kruopščiai atrenkami. Pirmąją gyvenimo savaitę, kai naujagimiai palaipsniui pasiekia optimalų pieno suvartojimą ir yra didelė savaiminės hipoglikemijos išsivystymo tikimybė, reikėtų vengti vartoti beta adrenoblokatorius. Dauguma kūdikių, sergančių hemangiomomis, kurie gydomi, yra vyresni ir gauna tinkamą mitybą.

Propranololis vartojamas mažiems vaikams dėl įvairių indikacijų (hipertenzija, įgimti širdies defektai, supraventrikulinė tachikardija, ilgo QT sindromas, tireotoksikozė) iki 8 mg/kg per parą doze. Gydant hemangiomą propranololiu, pastebėta tokių komplikacijų kaip hipotenzija, sinusinė bradikardija ir hipoglikemija, kurios neturėjo rimtos klinikinės reikšmės, tačiau rodė, kad visus kūdikius, sergančius hemangiomomis, gydomus propranololiu, reikia atidžiai stebėti ir kontroliuoti. Galimas propranololio šalutinis poveikis yra daug mažiau kliniškai reikšmingas, palyginti su anksčiau vartotų antiangiogeninių vaistų, tokių kaip interferonas-a, sunkiu šalutiniu poveikiu (spazine diplegija). Taip pat gerai žinomi nepageidaujami kortikosteroidų gydymo poveikiai.

Siūlomas propranololio dozavimo režimas – 2–3 mg/kg per 2–3 dozes – neatsižvelgia į individualias pacientų savybes. Propranololio biotransformacijos laipsnis pacientams labai skiriasi, todėl skiriant tą pačią vaisto dozę, koncentracijos gali skirtis 10–20 kartų. Taip yra dėl to, kad propranololis metabolizuojamas dalyvaujant citochromo B-450 CYP2D6 izofermentui, kuris turi genetinį polimorfizmą. Visa populiacija skirstoma į lėtus, greitus ir normalius metabolizuotojus. CYP2D6 geno mutacija gali lemti šio fermento sintezės nebuvimą, defektinio baltymo, kuris neturi aktyvumo, sintezę arba sumažėjusį aktyvumą. Lėtų metabolizuotojų paplitimas tarp skirtingų etninių grupių labai skiriasi. Yra žinoma, kad Europos gyventojų, įskaitant rusus, tarpe jie sudaro 5–10 %.

Klinikinė lėto metabolizmo reikšmė yra sustiprėjęs įprastomis terapinėmis dozėmis skiriamo propranololio poveikis ir daug dažnesnis bei ankstyvesnis (dėl sumažėjusio klirenso) šalutinis poveikis, pvz., hipotenzija, bradikardija, atrioventrikulinė blokada ir bronchų spazmas.

Ekstensyvūs CYP2D6 metabolizuotojai yra mutantinio alelio, kuris yra CYP2D6 geno dubliavimas, nešiotojai.

Tokiems pacientams dėl pagreitėjusios vaisto biotransformacijos ir eliminacijos reikėtų tikėtis terapinio poveikio sumažėjimo, todėl jiems propranololį reikia skirti padidinta 3 mg/kg doze arba dažniau – 4 kartus per parą.

Tačiau net ir esant normaliam propranololio metabolizmo lygiui, ilgalaikis jo vartojimas sumažina vaisto biotransformaciją, o tai lydi jo pusinės eliminacijos periodo padidėjimą. Atitinkamai, vaisto vartojimo dažnumą reikia sumažinti arba dozę sumažinti iki 1/4–1/2 pradinės dozės. Todėl prieš skiriant propranololį, patartina nustatyti pradinį CYP2D6 aktyvumą pacientams, sergantiems kūdikių hemangioma, tai leis nustatyti žmonių grupes, kurioms propranololio metabolizmas yra lėtas, greitas ir normalus, kad būtų galima parinkti konkrečiam pacientui tinkamą dozavimo režimą, siekiant optimizuoti propranololio dozę ir jo terapinį poveikį. Tuo pačiu metu, jei neįmanoma nustatyti citochromo P450 izofermentų, gydymą propranololiu galima pradėti nuo pradinės 1 mg/kg dozės, vartojimo dažnumo 2 kartus per dieną, o nesant reikšmingų širdies ritmo, kraujospūdžio ar kitų šalutinių poveikių pokyčių, dozę galima padidinti iki rekomenduojamo 2 mg/kg 3 kartus per dieną lygio.

Atsižvelgdami į tai, kas išdėstyta pirmiau, autoriai siūlo tokią pacientų, kuriems paskirtas propranololis, stebėjimo taktiką.

Per pirmąsias 6 valandas po propranololio vartojimo kas valandą stebimas kraujospūdis ir pulsas. Jei nėra šalutinio poveikio, vaikas išleidžiamas gydytis namuose ir po 10 dienų apžiūrimas, vėliau – kartą per mėnesį – vaisto toleravimui įvertinti. Tuo pačiu metu matuojamas kraujospūdis ir pulsas, svoris (dozei koreguoti). Jei įmanoma, 60-ąją gydymo dieną atliekamas naviko ultragarsinis matavimas. Kiekvieno vizito metu navikas nufotografuojamas. Navikui matuoti taip pat galima naudoti įprastą matavimo juostelę.

Rusijos vaikų klinikinėje ligoninėje (Maskva) buvo atlikti klinikiniai propranololio vartojimo kūdikių hemangiomai gydyti tyrimai.

Tyrimo tikslas – nustatyti indikacijas, parengti gydymo režimus, stebėti vaistų terapiją ir veiksmingumo kriterijus gydant kūdikių hemangiomą angiogenezės blokatoriais.

Buvo atrinkti pacientai, sergantys proliferacinės stadijos infantiline hemangioma (45 pacientai nuo 2 mėnesių iki 1,5 metų). Tyrime nebuvo įtraukti pacientai, kuriems buvo kontraindikacijų vartoti beta adrenoblokatorius.

Visiems tyrime dalyvavusiems pacientams 6 mėnesius buvo skiriamas propranololis. Pradinė dozė buvo 1 mg/kg per parą. Lengvo naviko regresijos atveju dozė buvo padidinta iki 3 mg/kg per parą arba papildomai paskirtas prednizolonas, o vyresniems nei 1 metų pacientams atlikta endovaskulinė okliuzija.

Prieš gydymą buvo atliktas išsamus lokalios būklės aprašymas ir fotografavimas. Paskyrus terapiją, lokali būklė buvo vertinama kasdien 7 dienas, vėliau – kartą per mėnesį.

Siekiant nustatyti terapijos saugumą, prieš paskiriant gydymą, pacientams buvo atlikta elektrokardiografija su širdies susitraukimų dažnio ir prieširdžių skilvelių laidumo įvertinimu. Per pirmąsias 7 dienas širdies susitraukimų dažnis buvo matuojamas kasdien, o septintą dieną elektrokardiografija atliekama kas mėnesį (vėliau – kas mėnesį). Vyresniems nei 10 metų pacientams taip pat buvo stebimas kraujospūdis ir įvertinta išorinė kvėpavimo funkcija.

Pasireiškus bradikardijai, II–III laipsnio atrioventrikulinei blokadai, arterinei hipotenzijai ir bronchų obstrukcijai, gydymas buvo nutrauktas.

Rezultatai buvo įvertinti pagal hemangiomos augimo nutraukimą ir dydžio sumažėjimą, jos tankio ir spalvos ryškumo sumažėjimą, taip pat pagal trofinių sutrikimų gijimą naviko paviršiuje ir neigiamos klinikinės dinamikos nebuvimą.

Šešių mėnesių gydymas buvo baigtas 10 pacientų, 6 pacientams gydymas buvo nutrauktas dėl šalutinio poveikio, o 29 pacientams gydymas tęsiamas. Visiems, kurie baigė gydymą, hemangioma visiškai regresavo, tačiau trims pacientams reikėjo padidinti propranololio dozę, o vienam pacientui buvo atlikta endovaskulinė okliuzija. Tiems, kurie tęsia gydymą, hemangiomos yra skirtingose regresijos stadijose, tačiau regresijos greitis yra nevienodas. 11 pacientų jis buvo nepakankamas, todėl reikėjo koreguoti gydymą: padidinti propranololio dozę (10 pacientų), pridėti kitų gydymo metodų, įskaitant kortikosteroidų skyrimą (3 pacientai) ir endovaskulinę okliuziją (5 pacientai).

Mūsų tyrimai rodo, kad propranololis yra pakankamai veiksmingas ir saugus kūdikių hemangiomai gydyti ir gali būti vartojamas kaip pirmos eilės vaistas. Ryškus propranololio terapinis poveikis hemangiomų augimui gali būti susijęs su trimis molekuliniais mechanizmais: vazokonstrikcija, angiogenezės slopinimu ir apoptozės indukcija. Visi jie gali būti susiję su visais gydymo etapais: ankstyvuoju (hemangiomos paviršiaus spalvos pasikeitimas), tarpiniu (hemangiomos augimo nutraukimas) ir vėlyvuoju (naviko regresija). Apoptozė ne visada lemia visišką hemangiomos regresiją, o jos augimas gali atsinaujinti nutraukus gydymą propranololiu. Gydymą reikia tęsti tol, kol bus baigta hemangiomos proliferacinė fazė. Reikia atlikti tolesnius tyrimus, kad būtų sukurtas optimalus dozavimo protokolas kiekvienam pacientui.

Prof. J. A. Polyaev, prof. S. S. Postnikov, dr. D. A. Mylnikov, dr. D. V. Garbuzov, A. G. Narbutov. Naujos kūdikių hemangiomų gydymo propranololiu galimybės // Praktinė medicina. 8 (64) 2012 m. gruodis / 1 tomas

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]