Gonadų disgenezė

Chromosomų defektų sukelta patologija, kurią lydi nenormalus lytinių liaukų vystymasis embriono laikotarpiu, vadinama lytinių liaukų disgeneze. Sutrikimas susidaro embriono laikotarpiu ir gali būti lydimas tam tikrų somatinių sutrikimų.

Lytinių liaukų disgenezė yra chromosomų sutrikimas, susijęs su vienos X chromosomos arba jos fragmento netekimu, dėl kurio atsiranda lytinių liaukų problemų. Tipiškas sutrikimas yra netinkamas sėklidžių ar kiaušidžių formavimasis. [ 1 ]

Epidemiologija

Dažniausias kiaušidžių funkcijos nepakankamumas yra lytinių liaukų disgenezė, kuri gali būti stebima moterims, turinčioms rudimentinių kiaušidžių, ypač pacientėms, sergančioms Turnerio sindromu. Ši patologija diagnozuojama maždaug 1–2 atvejais iš trijų tūkstančių gimusių mergaičių, ir ji siejama su 45X chromosomų grupe. Sindromas dažnai siejamas su mozaikiniais tipais, pavyzdžiui, 45X/46XX arba 45X/46XY, taip pat su kariotipais su nenormalia X chromosoma (dalinis vienos Xdel[Xp-], Xdel[Xq-] arba X chromosomos rankos pasidalijimas).

Pacientės, kurioms ištrinta trumpoji X chromosomos ranka, turi fenotipinę išvaizdą, panašią į Turnerio sindromą, tačiau yra vaisingos. Ilgosios X chromosomos rankos ištrynimą lydi normali kūno sudėjimas, esant kiaušidžių disfunkcijai.

Apie 5 % pacientų, kuriems diagnozuotas Turnerio sindromas, serga X monosomija. Likusiems pacientams pasireiškia mozaikinės formos. SRY geno buvimas padidina virilizmo ir lytinių liaukų navikų riziką. Pacientams, sergantiems Turnerio sindromu, dažnai pasireiškia disgerminomos ir gonadoblastomos.

Daugiau nei puse atvejų lytinių liaukų disgenezės diagnozė nustatoma sulaukus 12 metų ar vėliau, o 20 % pacientų – po 16 metų.

Lytinių liaukų disgenezė dažniausiai diagnozuojama Rytų ir Vakarų Europos šalių gyventojams. Afrikoje dažnis yra daug mažesnis dėl tam tikro rasinio, geografinio ir aplinkos determinizmo.

Priežastys gonadų disgenezė

Lytinių liaukų disgenezės išsivystymo priežastys nėra iki galo suprantamos. Šią problemą vis dar tiria genetikai ir ginekologai visame pasaulyje. Remiantis jau žinoma informacija, liga gali išsivystyti tokiais mechanizmais:

• Spontaniškas genų sutrikimas, atsirandantis veikiant nepalankiems išoriniams ar vidiniams veiksniams.
• Genetinė anomalija dėl vieno iš tėvų defektinių veiksnių.

Panagrinėkime aukščiau pateiktas priežastis išsamiau.

Genų anomalijų tyrimas buvo atliktas naudojant tėvų biomedžiagą, kuri davė šiuos rezultatus:

• Beveik 5% moterų turi mutacijas kiaušinėliuose. Tokiose situacijose apvaisinimas sukelia genetiškai nulemtą būsimo kūdikio lytinių organų vystymosi anomaliją, kuri pasireiškia 98% atvejų.
• 7–8 % vyrų yra polinkis į genetinius defektus. Rizika didesnė vyrams, sergantiems astenozoospermija arba teratozoospermija: 20 % šių pacientų gametose yra genetinis defektas, o vaisingumas išlieka.

Lytinių liaukų disgenezė, kurią sukelia genetiniai sutrikimai, gali būti lydima intelekto sutrikimų ir sunkia forma.

Kalbant apie atsitiktinius ar sukeltus vystymosi defektus, jie pasitaiko dažniausiai ir gali būti susiję su tokiais veiksniais kaip šie:

• Rūkymo piktnaudžiavimas vaisingo amžiaus metu (pagrindinį patologinį vaidmenį atlieka anglies monoksidas, azoto oksidas ir nitrozaminai, dėl kurių maždaug 13–14 % atvejų atsiranda sutrikimų negimusiam vaikui);
• Alkoholinių gėrimų vartojimas nėštumo metu;
• Nepalankios aplinkos sąlygos, didelių jonizuojančių spindulių dozių poveikis, dėl kurio susidaro laisvieji radikalai, pažeidžiantys chromosomų vietas ir sutrikdantys genetinės medžiagos pusiausvyrą (tai pasitaiko 2–10 % atvejų);
• Maisto produktų, kurių sudėtyje yra nitratų, tiek organinių, tiek neorganinių, vartojimas (vaisiai ir daržovės, apdoroti nitratų trąšomis, siekiant padidinti derlių);
• Ilgalaikis ir (arba) stiprus stresas, lydimas kortikosteroidų ir katecholaminų pertekliaus kraujyje.

Specifinis nepalankių veiksnių neigiamo poveikio lytinių liaukų disgenezės ir kitų embrioninių patologijų vystymuisi mechanizmas nėra iki galo suprantamas.

Rizikos veiksniai

Rizikos veiksniai apima tokius veiksnius kaip:

• Nepatenkinama akušerijos istorija, užsitęsusi toksikozė ir kitos būsimos motinos sveikatos problemos;
• Virusinės, mikrobinės, grybelinės infekcinės ligos nėštumo laikotarpiu;
• Sunkus apsinuodijimas.

Šie veiksniai yra ypač svarbūs pirmąjį trimestrą. Būsimo kūdikio formavimosi metu disgenezės rizika šiek tiek sumažėja ir visiškai išnyksta maždaug 4–5 nėštumo mėnesiais. Nustatyti šių veiksnių įtaką – akušerio-ginekologo užduotis. Nepalankių komplikacijų prevencija turėtų būti atliekama planavimo laikotarpiu, dalyvaujant genetikui.

Pathogenesis

Lytinių liaukų disgenezės patologijos formavimasis prasideda embriogenezės stadijoje, o pagrindinės lytinės charakteristikos baigia formuotis iki 5–6 nėštumo savaitės. Per visą pirmąjį trimestrą yra fenotipinių anomalijų rizika negimusiam kūdikiui.

Kad liaukos tinkamai susiformuotų, reikalingos 2 chromosomos: XX arba XY, priklausomai nuo kiaušidės ar sėklidės. Disgenezės atsiradimas dažniausiai nustatomas su X chromosomos anomalija. Liaukų diferenciacija nesibaigia; gali susiformuoti keli ligos variantai.

Lytinių liaukų disgenezės atveju lytinės liaukos yra visiškai išsivysčiusios, dažniau moteriškos, ir tai skiriasi nuo tikrosios hermafroditizmo formos. Maždaug 20% atvejų pilnų lytinių liaukų visiškai nėra, o tai yra susiję su nevaisingumu.

Maždaug pusei pacientų nustatytas 45X kariotipas, ketvirtadaliui pacientų – mozaicizmas be struktūrinių pokyčių (46XX/45X), o dar ketvirtadaliui – X chromosomos struktūriniai pokyčiai, tiek su mozaicizmu, tiek be jo.

45X variacija atsiranda dėl chromosomos praradimo gametogenezės metu motinai ar tėvui arba dėl klaidingos mitozės ankstyvojo apvaisintos diploidinės ląstelės dalijimosi metu.

Žemas ūgis ir kiti somatiniai sutrikimai yra genetinės medžiagos praradimo ant trumposios X chromosomos rankos rezultatas.

Lytinių liaukų masės susidaro, kai prarandama genetinė medžiaga ant ilgosios arba trumposios X chromosomos rankos. Pacientams, sergantiems mozaicizmu arba X chromosomos pakitimais, fenotipinės anomalijos gali būti įvairaus sunkumo.

Osteoporozės, susijusios su lytinių liaukų disgeneze, patogenezė nėra iki galo suprantama. Tikėtina, kad sutrikimas yra tiesioginė genetinės medžiagos trūkumo X chromosomoje pasekmė, dėl kurios osteoblastai gamina netaisyklingą matricą. Panašią priežastį patvirtina X chromosomos žemėlapis. Papildomi veiksniai tampa hormoniniais sutrikimais. Nepasiekiamas brendimui būtinas estrogeno lygis, slopinamas žievinio kaulinio sluoksnio augimas, sutrinka trabekulinės dalies struktūra. Be to, pacientams brendimo metu neaktyvuojama augimo hormono – insulino tipo augimo faktoriaus – sistema.

Simptomai gonadų disgenezė

Ligos simptomai turi savo skirtumų, priklausomai nuo lytinių liaukų disgenezės tipo.

Tipinei formai būdingi tokie požymiai kaip:

• Mažas ūgis, daugeliu atvejų neviršijantis 1,55 m;
• Mėnesinių ciklo nebuvimas, brendimo nebuvimas, reprodukcinio pajėgumo nebuvimas;
• Spontaninio mėnesinio kraujavimo atsiradimas esant minimaliam kiaušidžių rezervui;
• Nepastebėtas ausų išsidėstymas;
• "Mongolų vokai".
• Spalvų neatskiriamumas (daltonizmas);
• Prastas nagų vystymasis;
• Aortos pokyčiai, aortos susiaurėjimas.

Grynojo disgenezės varianto atveju dažnai nebūna pastebimų patologinių pokyčių, tačiau yra neišsivysčiusi lytinių organų ir liaukų sistema. Pacientams yra didelė rizika susirgti lytinių organų navikinėmis patologijomis – ypač disgerminoma, gonadoblastoma, kurios susidaro iš embrioninio periodo likusių ląstelių struktūrų. Šio tipo navikiniai procesai yra ypač agresyvūs, sunkiai gydomi, atsparūs radioterapijai, todėl išgijimo tikimybė yra maža. Pirmasis komplikacijų požymis yra virilinis sindromas (vyrų plaukų slinkimas, balso šiurkštėjimas ir kt.).

Mišri lytinių liaukų disgenezės forma pasireiškia tokiais simptomais kaip:

• Stunting;
• Kūdikių lytiniai organai;
• Mėnesinių ciklo nebuvimas;
• Širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimai (dažnai - širdies defektai);
• Krūtinės ląstos konfigūracijos sutrikimai (ne visiems pacientams).

Mišrus variantas yra gana retas, o simptomai nespecifiniai. [ 2 ]

Pirmieji požymiai

Dažniausi lytinių liaukų disgenezės klinikiniai požymiai laikomi:

• Naujagimių pėdų, rankų, viršutinės kūno dalies, kaklo srities limfedema;
• Augimo stoka;
• Krūtingas sudėjimas;
• Padidėjusios statinės formos krūtys, plačiai išsidėsčiusios pieno liaukos (dažnai su atitrauktais speneliais);
• Vėlyvas antrinių lytinių požymių formavimasis ir menstruacinio ciklo pradžia;
• Išorinių lytinių organų hipoplazija su normaliu klitorio dydžiu;
• Ryški gimdos hipoplazija, makšties pailgėjimas ir susiaurėjimas;
• Trumpakaklė, žema plaukų augimo riba;
• Būdingas veido tipas („senatvė“);
• Apatinio žandikaulio išsivystymo sutrikimas, išlenktas gomurys, dantų deformacija;
• Akių vokų hiperpigmentacija;
• Viršutinio voko nukarimas, strabizmas, epikantas;
• Ryškios skersinės gimdos kaklelio raukšlės;
• Skeleto ir raumenų sistemos sutrikimai (stuburo iškrypimas, osteoporozė);
• Širdies ir kraujagyslių, urogenitalinės sistemos patologijos.

Etapai

Lytinė diferenciacija yra tam tikra etapų ir procesų tvarka. Chromosominė lytis, kuri susidaro apvaisinimo metu, lemia lytinių liaukų lytį, kuri lemia fenotipinės lyties vystymąsi, pagal kurią formuojasi vyriška arba moteriška urogenitalinė sistema. Bet kurio embriogenezės etapo sutrikimai sukelia lytinės diferenciacijos sutrikimą.

Pirmajame etape vyksta chromosomų lyties formavimasis. Tada, maždaug iki 40 nėštumo dienų, embrionai vystosi pagal tą patį scenarijų, formuojasi nediferencijuotos lytinės liaukos.

Antrajame etape nediferencijuotos lytinės liaukos transformuojasi į kiaušides arba sėklides. Tolesnis fenotipinis lyties vystymasis lemia vyriškos ir moteriškos urogenitalinės sistemos formavimąsi. Vidiniai lytiniai organai formuojasi iš Miulerio ir Volfo latakų, kurie ankstyvoje embriono vystymosi stadijoje yra arti vienas kito. Skirtingų lyčių išoriniai lytiniai organai ir šlaplė susidaro iš bendro elemento – urogenitalinio sinuso, lytinių organų gumburėlio, raukšlių ir patinimų.

Vyriškojo fenotipo formavimasis vyksta veikiant hormonams: medžiagoms, slopinančioms Miulerio latakus, ir testosteronui, kuris yra embrioninių sėklidžių sekrecijos produktas. Nesant sėklidžių, fenotipinė lytis vystosi pagal moteriškas linijas.

Formos

Yra žinomi keturi lytinių liaukų disgenezės tipai:

• Tipinė disgenezė (Šereševskio-Turnerio sindromas) yra aiškus defektas, visiškas lytinis neišsivystymas. Gimdos organas ir kiaušintakiai yra neišsivystę. Lytinės liaukos atrodo kaip plonos jungiamosios siūlės, rodančios 45X kariotipą. Pacientų ūgis neviršija 1,5 metro, yra dantų formavimosi defektų, žvairumas, „mongoliška raukšlė“. Kūno sudėjimas kresnas, su sutrumpintu kaklu, padengtu odos raukšlėmis. Būdingas nepakankamas svoris, galūnių edema, kaukolės ir alkūnės deformacijos, ausų ir krūtinės konfigūracijos sutrikimai, spenelių asimetrija ir įdubimas. Galima stebėti kūno hiperpigmentaciją, išsikišusias mentes. Dažnai pacientams pasireiškia širdies ir kraujagyslių, raumenų ir kaulų, šlapimo aparatų sutrikimai. Antrinių lytinių požymių nėra. Aptinkamas lytinio chromatino sumažėjimas arba nebuvimas. Kūdikiams „seno žmogaus veidas“ laikomas būdingu požymiu.
• Lengvą disgenezę sukelia 45X/46XX genetinis mozaicizmas. Chromosomų defekto dydis lemia simptomų intensyvumą ir jo artumą prie Šereševskio-Turnerio sindromo apraiškų. Teisingo chromosomų rinkinio dominavimas palengvina klinikinį vaizdą. Pacientai dažniau auga normaliai, lytinių požymių vystymasis galimas esant normaliam mėnesinių ciklui. Tačiau lytinių organų išsivystymas yra nepilnas.
• Grynąją lytinių liaukų disgenezę sukelia 46XX arba 46XY kariotipas (pilna disgenezė, Swyer sindromas) ir jai būdingi moteriški bruožai su eunuchoidine kūno sudėjimu (plačios krūtys susiaurėjusio dubens fone). Augimas vidutinis arba net didelis, lyčių skirtumų nenustatyta, tačiau yra lytinis infantilumas be ryškių organų anatomijos pažeidimų. Lytinės liaukos atrodo kaip skaiduliniai traktai, esant pakankamai gemalo ląstelių. Sindromas dažnai derinamas su padidėjusia navikų susidarymo lytinėse liaukose rizika, dėl kurios liaukos pašalinamos. Patologija tampa pastebima ne anksčiau kaip brendimo metu: pieno liaukos yra mažos arba atrodo kaip maži ruoniai. Pastebėta lytinė hipoplazija, nedidelis plaukų slinkimas. Gali būti negausios išskyros, panašios į menstruacijas.
• Mišri disgenezė yra tipiškas hermafroditizmo pasireiškimas. Yra 45X/46XY kariotipas, kuriam būdingas ir vyriškas, ir moteriškas fenotipas. Yra defektyvus gonosomų pakitimas su daugiamačiu genetinio lytinių ląstelių fenotipo formavimusi. Visiškai nesant Y ir X chromosomų arba jų neaktyvumo, stebimas nediferencijuotas lytinių liaukų audinys. Patologiniai simptomai nustatomi iškart po vaiko gimimo. Išoriniai lytiniai organai yra mišrūs: hipertrofuoto klitorio fone yra padidėjusios kapšelio tipo lytinės lūpos, o brendimo metu vyrauja vyriški požymiai (verilinis sindromas), tokie kaip veido plaukuotumas, balso šiurkštumas. Krūties liaukos yra neišsivysčiusios, yra gimdos ir kiaušintakių hipoplazija. Patologija gali priminti tipinę disgenezę, tačiau vidaus organų defektai stebimi retai.

Tokia didelė disgenezės formų įvairovė atsiranda dėl neigiamo tam tikrų veiksnių poveikio formuojantis genetinėms fenotipinėms struktūroms, lemiančioms lytinę tapatybę arba lytinės sistemos liaukų grupės vystymąsi. Pažeidę lytinių liaukų audiniai žūsta ir virsta jungiamojo audinio elementais, negalinčiais gaminti vyriškų gemalo ląstelių ir vystytis. [ 3 ]

Komplikacijos ir pasekmės

Skeleto augimo sutrikimai stebimi daugiau nei 95 % lytinių liaukų disgenezės atvejų. Augimo sulėtėjimas prasideda intrauterininiu laikotarpiu, tačiau labiausiai pastebimas tampa po 10–12 metų amžiaus.

Būdingas brendimo nebuvimas, nors mozaikinio kariotipo variacijos atvejais kartais pastebimas dalinis brendimas, o pavieniais atvejais yra savarankiško nėštumo galimybė.

Galūnių limfedema, kuri atsiranda tiesiogiai naujagimiams, išnyksta per kelias dienas ar mėnesius. Tačiau net ir vyresniame amžiuje patinimas gali vėl atsirasti esant tam tikroms apkrovoms (bėgimui, hipotermijai). Taip yra dėl netinkamo limfinės sistemos vystymosi. Sunkiais atvejais gali prireikti chirurgo pagalbos: pacientams atliekama angioplastika.

30 % pacientų, sergančių lytinių liaukų disgeneze, dėl netinkamo limfinės sistemos formavimosi diagnozuojami širdies defektai (dažniau kairiosios pusės). Dažniausios patologijos yra aortos koarktacija, dviburis aortos vožtuvas, šaknies išsiplėtimas. Laiku diagnozavus, dažnai skiriama operacija, siekiant išvengti rimtų komplikacijų. Santykinai lengvais atvejais pastebima širdies disfunkcija: padidėjęs kraujospūdis, mitralinio vožtuvo prolapsas.

Klausos organuose dažnai stebimas klausos praradimas. Neurosensorinis arba laidinis klausos praradimas išsivysto, dažnai vaikystėje ir vyresniems nei 35 metų suaugusiesiems. Klausos problemos vaikystėje dažnai lemia prastą psichomotorinį vystymąsi: sutrinka kalbos įgūdžiai ir intelektas.

Inkstų pažeidimas pastebimas maždaug pusei pacientų, sergančių lytinių liaukų disgeneze. Netaisyklinga organų forma, jų susiliejimas, hipoplazija, netipinė lokalizacija – visi šie defektai laikui bėgant gali sukelti aukštą kraujospūdį, prisidėti prie infekcinių šlapimo takų ligų.

Kita svarbi lytinių liaukų disgenezės pasekmė yra psichologiniai ir elgesio sutrikimai, kuriuos išprovokuoja išoriniai ir kiti pacientų bruožai. Dažnai sergantis žmogus dar jauname amžiuje yra izoliuojamas nuo bendraamžių, dėl to patiria socializacijos sunkumų. [ 4 ]

Pasekmės pacientams, sergantiems lytinių liaukų XX disgeneze:

• Dėl sutrikusios estrogenų gamybos, prieš gydymą estrogenais, nesivysto krūties liaukos, nefunkcionuoja gimda, o mėnesinių ciklas nebūna;
• Progesteronas negaminamas, mėnesinių ciklas nestabilus, kol neskiriamas gydymas progestinu;
• Atsižvelgiant į lytinių liaukų nesugebėjimą gaminti kiaušinėlių, moteris negali pastoti pati.

Diagnostika gonadų disgenezė

Diagnostines priemones atlieka ginekologas bendradarbiaudamas su medicinos genetiku: diagnostikos procesas paprastai nėra labai sudėtingas. Specialistai vizualiai įvertina raumenų ir kaulų sistemos, išorinių lytinių organų, liaukų sistemos vystymąsi ir papildomai atlieka genetinius tyrimus. Atlieka dubens organų ir inkstų ultragarsinį tyrimą, įvertina širdies darbą elektrokardiografija. Laparoskopinis lytinių liaukų tyrimas, biopsija, chromatino lygio ir hormoninio fono kokybės matavimas.

Ankstyvoje vaikystėje lytinių liaukų disgenezė atpažįstama iš rankų ir kojų limfedemos, kaklo raukšlių, žemos plaukų linijos, per didelių pakaušio odos raukšlių, skydliaukės krūtų su plačiai atsiskyrusiais speneliais ir per mažo gimimo svorio. Be to, pacientams būdingas tipiškos formos veidas su sumažėjusiu žandikauliu, epikantas, per mažos arba netaisyklingos formos ausys, nukarę vokai ir vadinamoji „žuvies burna“. Vienam iš dviejų pacientų sutrumpėja IV delnakauliai, o vienam iš 4–5 pacientų – aortos koarktacija.

Susiję sutrikimai yra inkstų malformacijos, hiperpigmentacija, nagų hipoplazija, klausos sutrikimas, autoimuninės patologijos ir hipotirozė.

Dar prieš kelerius metus X chromosomos pažeidimui įvertinti buvo atliekami lytinių chromatino tyrimai. Tai specifinės Bara ląstelės, kurios yra vienos iš X chromosomų inaktyvacijos produktas. Pacientams, turintiems 45X chromosomų rinkinį, buvo taikoma chromatino neigiama serija. Tačiau tik pusei pacientų, sergančių lytinių liaukų disgeneze (asmenims, turintiems 45X kariotipą, ryškų mozaicizmą ir struktūrinius sutrikimus), galima taikyti tą pačią seriją. Todėl, siekiant diagnostinio tikslumo, tokia analizė būtinai turi būti papildyta kariotipo tyrimu.

Ankstyvoje vaikystėje padidėjęs folikulus stimuliuojančio hormono kiekis serume vėliau sumažėja iki normalių verčių, o po 9 metų amžiaus padidėja iki kastratams būdingų verčių. Tuo pačiu metu padidėja ir liuteinizuojančio hormono kiekis serume, o sumažėja estradiolio kiekis. Maždaug 2 % pacienčių, sergančių 45X variacija, ir 12 % pacienčių, sergančių mozaicizmu, kiaušidėse yra pakankamai folikulų, kad būtų galima sukelti periodinį menstruacinį kraujavimą. Esant minimaliems pažeidimams, pacientės kartais pastoja, nors jų reprodukcinis laikotarpis paprastai būna trumpas.

Instrumentinė diagnostika dažniausiai atliekama radiografija, ultragarsas, elektrokardiografija.

Stuburo šono pokyčius galima stebėti radiologiškai:

• Per mažas pirmasis kaklo slankstelis;
• Slankstelių kūno anomalijos;
• Skoliozė.

Kai kuriems pacientams, sergantiems lytinių liaukų disgeneze, taip pat pasireiškia įgimta klubo sąnario displazija. Kai kuriais atvejais yra dantų augimo sutrikimų, kuriems reikalinga ortodonto pagalba.

Yra gana daug informacijos apie osteopenijos arba osteoporozės formavimąsi žmonėms, sergantiems lytinių liaukų disgeneze. Pacientams padidėja kaulų lūžių dažnis, ypač riešo, stuburo slankstelių ir šlaunikaulio kaklo. Kaulinio aparato pokyčiai pasireiškia ankstyvoje vaikystėje: daugiausia pažeidžiamas žievinis sluoksnis, o tai vyksta lėtų intraossealinių medžiagų apykaitos procesų fone. Suaugusiame amžiuje intraossealinė medžiagų apykaita žymiai padidėja.

Diferencialinė diagnostika

Reikia atskirti tipinę lytinių liaukų disgenezę:

• Iš mišraus patologijos varianto, kai vienoje pusėje yra sėklidė, o kitoje – lytinių liaukų masė;
• Iš gryno disgenezės varianto, kai abiejose pusėse randami lytinių liaukų takai esant normaliam kariotipui, pakankamam augimui ir pirminei amenorėjai;
• Nuo Noonano sindromo, autosominiu dominantiniu paveldimu patologijos, kai kaklo srityje raukšlėjasi oda, yra žemas ūgis, įgimti širdies defektai, dilbių valgus kreivumas ir kitos įgimtos anomalijos, esant normaliems lytiniams liaukoms ir kariotipui.

Diagnozė atliekama iškart po gimimo arba brendimo metu, kai amenorėja nustatoma dėl įgimtų vystymosi defektų.

Noonano sindromas yra patologija, pasižyminti lytinių liaukų disgenezės fenotipinėmis savybėmis ir normaliu chromosomų tipizavimu. Sindromas paveldimas autosominiu dominantiniu būdu arba atsiranda dėl nenormalaus geno, esančio dvyliktosios chromosomos ilgojoje rankoje, raiškos.

Grynosios lytinių liaukų disgenezės ir Noonano sindromo diferenciacijos ir diagnostikos ypatybės apibendrintos šioje lentelėje:

Simptomas	Lytinių liaukų disgenezė	Noonano sindromas
Išvaizda	Būdinga lytinių liaukų disgenezei.	Primena lytinių liaukų disgenezės atsiradimą
Širdies defektai	Dažniausiai kairiosios širdies pusės defektai, aortos stenozė	Dešinės širdies pusės defektai, plaučių arterijos stenozė
Intelektualinis vystymasis	Dažniau normalu	Sutrikęs beveik vienas iš dviejų pacientų
Gimimo ūgis	Žemiau normalaus	Norma
Galutinis augimas	Žemiau normalaus	Žemiau normos vienam iš dviejų pacientų
Lytinės liaukos	Lytinių liaukų disgenezė	Norma
Lytis	Moteris	Vyras ir moteris
Kariotipas	Įvyko pokytis	Norma

Gydymas gonadų disgenezė

Numatomu brendimo laikotarpiu pradedama pakaitinė estrogenų terapija, kuri yra būtina pieno liaukų, išorinių ir vidinių lytinių organų vystymuisi skatinti. Pirmaisiais estradiolio vartojimo metais raumenų ir kaulų sistemos vystymasis maždaug padvigubėja, tačiau augimas daugeliu atvejų nepasiekia absoliučios normos.

Lytinių liaukų navikai pacientams, sergantiems 45X variacija, yra reti, skirtingai nei pacientams, sergantiems Y chromosomos mozaicizmu. Atsižvelgiant į tai, visais virilinio sindromo atvejais rekomenduojama pašalinti lytinių liaukų mases.

Pagrindiniai gydymo tikslai:

• Padidėjęs augimo našumas;
• Reguliarių menstruacijų įdiegimas, antrinių lytinių požymių formavimasis;
• Gretutinių patologijų terapija, vystymosi defektų korekcija;
• Kaulų sistemos sutrikimų (ypač osteoporozės) prevencija.

Šiuo metu augimui normalizuoti naudojamas rekombinantinis augimo hormonas, gautas naudojant rDNR technologiją. Mūsų šalyje dažnai vartojami tokie vaistai kaip Norditropin, Genotropin, Humatrop, Saizen, Rastan. Šiuolaikinė augimo korekcijos terapijos schema yra tokia: kiekvieną dieną vakare po oda suleidžiama 0,05 mg/kg kūno svorio dozė. Gydymas baigiamas, kai paciento kaulų amžius yra lygus 15 metų, o augimas sumažėja iki 2 cm per metus. Ilgalaikis augimą stimuliuojantis gydymas brendimo metu pagerina galutinį augimą. Terapiją stebi vaikų endokrinologas, o stebėjimas kartojamas kas šešis mėnesius.

Pakaitinė estrogenų terapija skiriama siekiant kuo labiau imituoti tinkamą lytinį vystymąsi. Paprastai pieno liaukų vystymasis prasideda maždaug nuo 10 metų amžiaus, po to prasideda pirmoji mėnesinių reakcija. Prieš skiriant estrogenų terapiją, įvertinami gonadotropiniai hormonai, siekiant įsitikinti, kad savaiminis brendimas neįmanomas. Jei gonadotropinų kiekis padidėjęs, pradedama estrogenų terapija.

Esant normalioms LH ir FSH vertėms, atliekamas gimdos ir priedų ultragarsinis tyrimas. Gydymas atliekamas atsižvelgiant į dozės priklausomą estrogeno poveikį skeleto brendimui: mažos dozės skatina skeleto augimą, o didelės – slopina. Nustatyta, kad pakaitinis estradiolio vartojimas nuo 12 metų amžiaus neturi neigiamos įtakos galutiniam pacientų augimui, gydant augimo hormonu. Leidžiama vartoti geriamuosius preparatus, transdermines priemones (pleistrus, gelius ir kt.). Pradinė dozė gali būti dešimtadalis arba aštuntadalis suaugusiųjų estradiolio kiekio, o vėliau didinama per 24 mėnesius.

Po dvejų metų mergaitėms reikia pereiti prie lygiaverčių dozių: 2 mg estradiolio per parą, 0,1 mg transderminio tirpalo, 2,5 mg estradiolio dipropionato per mėnesį intraveninių injekcijų forma. Progesteronas pradedamas vartoti praėjus 2 metams nuo estrogenų vartojimo pradžios, prieš prasidedant menstruacijoms.

Sintetinių kontraceptikų vartojimas yra nepageidautinas.

Suaugusiesiems tinkamos kiaušidžių funkcijos imitacija atliekama skiriant pakaitinius estrogeninius ir progesterono preparatus. Rekomenduojama vartoti konjuguotus arba natūralius estrogenus:

• Premarinas, kurio dozė yra 0,625–1,25 mg per parą;
• Estrofenas, vartojamas po 2 mg per parą.

Progesterono turintys vaistai vartojami kaip pagalbinė priemonė nuo 15 iki 25 ciklinio gydymo dienos:

• Medroksiprogesterono acetatas 5–10 mg per parą;
• Noretindronas 1-2 mg per parą.

Leidžiama skirti kombinuotus vaistus, kurių sudėtyje yra natūralių estrogenų ir gestagenų (Divina, Cycloprogynova), pagal ciklinę schemą.

Nerekomenduojama vartoti sintetinių estrogenų turinčių vaistų ar kontraceptikų, kurių sudėtyje yra etinilestradiolio. Nutraukite estrogenų ir progestinų vartojimą sulaukę numatomos menopauzės normos (nuo 50 metų) arba tęskite tik estrogenų vartojimą, kad išvengtumėte osteoporozės. Tuo pačiu tikslu profilaktiškai vartojamas kalcis (1000–1200 mg per parą).

Hormonų pakaitinė terapija lytinių liaukų disgenezei dažnai lydi nepageidaujamą šalutinį poveikį, pavyzdžiui:

• Skausmas krūtinės srityje;
• Pykinimas, padidėjęs apetitas, pilvo skausmas;
• Gimdos kaklelio gleivių kiekio pokyčiai;
• Nuovargio jausmas, bendras silpnumas;
• Raumenų spazmai galūnėse;
• Svorio padidėjimas, edema;
• Padidėjusi trombozės rizika.

Vis dėlto, nepaisant galimo šalutinio poveikio, pakaitinių vaistų vartojimas lytinių liaukų disgenezės atveju yra terapinė būtinybė, kurią patvirtino tarptautiniai medicinos ekspertai [ 5 ].

Kineziterapijos gydymas

Kineziterapija nėra galutinis lytinių liaukų disgenezės gydymo būdas. Tačiau šis papildomas gydymas padeda pagerinti pacientų savijautą ir sustiprina kitų gydymo būdų veiksmingumą.

• Akupunktūros taškai nei-guan, da-ling, tung-li, meng-men, sony-yiqiao.
• Aeroterapija – tai oro vonių, kurių oro temperatūra ne mažesnė kaip 18 °C, atlikimas.
• Hidroterapija (apsiplovimas, įtrynimai, lietaus dušai, spygliuočių, kontrastinės, šalavijų vonios).
• Balneoterapija (anglies dioksido, perlų, deguonies, radono, jodobromo vonios).
• Magnio, ličio, bromo endonazalinė elektroforezė.

Magnetinė terapija apykaklės zonoje skiriama kraujotakai pagreitinti, slėgiui kraujagyslėse normalizuoti, hipofizės-hipotalamo sistemos darbui pagerinti. Procedūros kartojamos kasdien 12-15 dienų.

Be to, skiriama kineziterapija ir masažas, siekiant pagerinti trofiką ir nervų laidumą, stiprinti raumenų ir kaulų sistemą. Praktikuojamas bendras masažas, galūnių ir augimo zonų minkymas, apykaklės zonos ir stuburo raumenų masažas.

Žolelių gydymas

Fitoestrogenai yra natūralios medžiagos, esančios įvairiose žolelėse ir turinčios estrogeninių savybių. Pagrindiniai tokių natūralių estrogenų šaltiniai yra soja ir sojos pagrindu pagaminti produktai. Fitoestrogenai yra struktūriškai panašūs į estradiolį ir jungiasi prie estrogenų receptorių.

Kita medžiagų grupė, naudinga lytinių liaukų disgenezei gydyti, yra fitohormonai. Tai vaistinių augalų komponentai, kurie neturi estrogeninio poveikio, tačiau teigiamai veikia mėnesinių ciklo kokybę. Fitohormonų yra tokiose žolelėse kaip cimicifuga, malbrosia, raconicinas ir kt. Yra nemažai vaistinių preparatų, kurių sudėtį sudaro tik augaliniai komponentai:

• Klimadinonas (sudėtyje yra 20 mg cimicifuga ekstrakto, vartojamas po 1 tabletę du kartus per dieną);
• Remens (atstovauja penki augaliniai komponentai, vartojami po 30 lašų du kartus per dieną);
• Mastodinonas (atstovaujamas cimitsifugos, bazilikų stieblapių, alpinių žibuoklių, karčiųjų grybų, margųjų kazaatnikų, tigrinių lelijų ekstraktais, geriamas po 30 lašų du kartus per dieną).

Tarp liaudies gynimo priemonių ypač populiarūs šie:

• Baltųjų amalų užpilas ruošiamas iš 2 arb. šaukštelių susmulkintos žaliavos ir 250 ml verdančio vandens. Užplikykite po dangčiu dvidešimt keturias valandas. Gautą vaistą vartokite per dieną, padalijus į tris porcijas, po valgio.
• Piemenų rankinės tinktūra ruošiama iš 1 dalies augalo ir 10 dalių degtinės. Priemonė infuzuojama 14 dienų, geriant po 35 lašus tris kartus per dieną.
• Mandžiūrijos aralijos užpilas ruošiamas iš 1 arb. šaukštelio susmulkintos augalo žaliavos ir 1 litro verdančio vandens. Užpilas užpilamas dešimt minučių, gerti po 1 valg. šaukštą iki penkių kartų per dieną.

Chirurginis gydymas

Laparoskopija atliekama siekiant vizualizuoti lytines liaukas ir nuspręsti, ar būtina gonadektomija.

Gonadektomija atliekama, jei lytinėse liaukose randamas nesubrendęs audinys. Jei skiltelinėje ovotestikulinėje lytinėje liaukoje yra subrendusio kiaušidžių audinio, atliekamas atskyrimas išsaugant kiaušidžių komponentą. Techninę chirurginės intervencijos pusę lemia lytinės liaukos struktūra. Prireikus atliekama feminizuojanti plastika.

Tačiau chirurgai ne visada turi rinktis dalinę ovotestio rezekciją remdamiesi intraoperacine histologine diagnoze, lyčiai būdingų liaukų išsaugojimu ir nediferencijuotų lytinių liaukų sričių pašalinimu. Gonadektomija atliekama daug dažniau dėl padidėjusios ovotestikuliarinės lytinių liaukų piktybiškumo rizikos. Remiantis statistika, piktybiniai procesai disgerminomų, seminomų, gonadoblastomų pavidalu diagnozuojami beveik 3 % pacientų.

Prevencija

Kadangi pagrindinės lytinių liaukų disgenezės priežastys nėra iki galo išaiškintos, ekspertai dar nesukūrė aiškios ligos prevencijos schemos. Specifinės prevencijos iki šiol nėra. Gydytojai pataria laikytis šių bendrųjų taisyklių:

• Būsimi tėvai turėtų susilaikyti nuo alkoholio vartojimo, rūkymo ir, dar svarbiau, nuo narkotikų vartojimo.
• Būsimoji mama turėtų atkreipti dėmesį į mitybą. Būtina teikti pirmenybę natūraliam, šviežiam, maistingam maistui be cheminių priedų. Optimaliausia, jei valgiaraštį koreguos specialistas dietologas.
• Būtina skirti pakankamai laiko fiziniam aktyvumui (1–2 valandas per dieną, įtraukiant visas raumenų grupes).
• Nėštumo metu moterims svarbu vengti sąlyčio su cheminėmis medžiagomis ir radiacija. Jei profesinė veikla susijusi su rizikos veiksniais, būtina keisti darbą dar prieš planuojant nėštumą.
• Nėščia moteris turėtų vengti virusinių, mikrobų ir grybelinių infekcijų.
• Jei įmanoma, reikėtų vengti stresinių ir psichoemocinių situacijų.
• Net nėštumo planavimo etape turėtumėte apsilankyti pas genetiką, kad įvertintumėte vaisiaus anomalijų tikimybę.

Prognozė

Laiku nustatyta diagnozė, pilnas tyrimų kursas su vėlesne medicinine priežiūra, visapusiškas gydymas visais turimais ir rekomenduojamais vaistais leidžia pacientams, sergantiems lytinių liaukų disgeneze, gyventi beveik visavertį ir aktyvų gyvenimą, be jokių buitinių, psichologinių ir socialinių problemų.

Bendra gyvenimo prognozė laikoma patenkinama, jei pacientas neturi didelių širdies ir kraujagyslių sistemos defektų.

Pacientų augimas, net ir gydant augimo hormonu, dažnai yra trumpesnis nei vidutinis populiacijos amžius. Gyvenimo trukmė taip pat gali būti trumpesnė, tačiau reguliariai prižiūrint gydytojui ir taikant prevencines priemones, gyvenimo trukmė žymiai pailgėja.

Prognozės kokybę tiesiogiai veikia:

• Gydymo pradžios laikas;
• Hormonų pakaitinės terapijos dozių tinkamumas;
• Tinkamas vaistų pasirinkimas;
• Pacientų atitikimas gydytojų rekomendacijoms.

Ankstyvos reabilitacijos metu pacientei, sergančiai lytinių liaukų disgeneze, gali būti normaliai susiformavusi gimda, krūtis ir menstruacijos. Natūralus savarankiškas nėštumas yra retas, todėl rekomenduojamos pagalbinės reprodukcinės technologijos.

Naudota literatūra

Reprodukcinė endokrinologija. Vadovas gydytojams. AV Dreval, 2014

Pradinė ir klinikinė endokrinologija. 2 knyga – Davidas Gardneris, Dolores Schobeck