Leflutab

Leflutabas yra vaistas, turintis imunosupresinį terapinį poveikį. Jis priklauso pagrindinių antireumatinių medžiagų grupei.

Vaistas slopina ląstelių proliferacijos procesus, reguliuoja imuninę funkciją, be to, slopina imunines reakcijas ir turi priešuždegiminį poveikį. [ 1 ]

Leflunomido komponentas veiksmingas gydant artritą ir kitas autoimunines patologijas, taip pat organų transplantacijos atveju – dažniausiai vartojant sensibilizacijos stadijoje. [ 2 ]

Indikacijos Leflutab

Jis naudojamas kaip pagrindinis elementas (siekiant sumažinti ligos apraiškų intensyvumą ir atidėti sąnarių struktūros pažeidimo procesus) gydant aktyviąją reumatoidinio ar psoriazinio artrito fazę.

Atleiskite formą

Terapinė medžiaga išleidžiama tablečių pavidalu – 30 arba 90 vienetų (10 mg tūrio) talpyklės viduje arba 15, 30 arba 90 vienetų (20 mg tūrio) talpyklės viduje.

Farmakodinamika

Leflunomidas veiksmingiau veikia autoimunines ligas, kai vartojamas ankstyvoje pažeidimo stadijoje. In vivo komponentas beveik visiškai ir greitai metabolizuojamas į A771726, kuris turi poveikį in vitro ir pasižymi terapiniu aktyvumu.

Elementas A771726, kuris yra aktyvus leflunomido metabolinis komponentas, slopina fermento dehidroorotato dehidrogenazės veikimą ir pasižymi antiproliferacinėmis savybėmis. [ 3 ]

Farmakokinetika

Leflunomidas presisteminės metabolizmo (žiedo atsidarymo) procesų kepenyse ir žarnyno sienelėje metu greitai virsta aktyviu skilimo produktu A771726.

Tyrimų su 14C žymėtu leflunomidu metu gauti išsiskyrimo duomenys parodė, kad absorbuojama mažiau nei 82–95 % vaisto. Laikas, reikalingas A771726 Cmax plazmoje pasiekti, yra kintamas; šios vertės gali būti stebimos per 1–24 valandas nuo pirmosios vaisto dozės suvartojimo.

Leflunomidą galima vartoti valgio metu, nes absorbcijos greitis nesiskiria nuo absorbcijos greičio, vartojamo nevalgius. Dėl ilgo A771726 pusinės eliminacijos periodo (maždaug 14 dienų) klinikinių tyrimų metu, norint greitai pasiekti A771726 plato fazę, 3 dienas buvo vartojama 0,1 g įsotinimo dozė. Nustatyta, kad esant plazmos vaisto vertėms, nenaudojant įsotinimo dozės, plato fazės trukmė gali būti maždaug 2 mėnesiai.

Kartotinių dozių tyrimuose su reumatoidiniu artritu sergančiais žmonėmis A771726 farmakokinetika buvo tiesinė 5–25 mg dozių intervale. Šių tyrimų metu klinikinis poveikis buvo glaudžiai susijęs su A771726 kiekiu plazmoje ir leflunomido paros doze. Po 20 mg paros dozės vidutinė A771726 koncentracija plazmoje buvo 35 μg/ml. Susidarius plazmos koncentracijai, sukaupta koncentracija plazmoje buvo maždaug 33–35 kartus didesnė nei po vienkartinės dozės.

Žmogaus kraujo plazmoje A771726 yra intensyviai sintezuojamas baltymais (kartu su albuminu). Nesintezuotos A771726 elemento frakcijos yra maždaug 0,62 %. A771726 sintezė yra tiesinė esant visoms terapinėms dozėms. Šiek tiek sumažėjusi ir labiau kintama A771726 sintezė pastebėta asmenų, sergančių reumatoidiniu artritu arba lėtiniu inkstų nepakankamumu, plazmoje.

Dėl intensyvios A771726 baltymų sintezės gali būti išstumti kiti vaistai, kurie stipriai jungiasi prie baltymų. In vitro baltymų sintezės sąveikos tyrimai, naudojant varfariną esant kliniškai reikšmingiems parametrams, jokios sąveikos neparodė. Tai parodė, kad diklofenakas su ibuprofenu negali pakeisti A771726, nors laisvoji A771726 komponento frakcija, vartojant tolbutamidą, padidėja dvigubai/tris kartus. Elementas A771726 pakeitė diklofenaką ibuprofenu ir tolbutamidu, tačiau šių vaistų laisvųjų frakcijų vertės padidėjo tik 10–50 %. Nėra informacijos, kad toks poveikis būtų kliniškai reikšmingas. Dėl ryškios A771726 baltymų sintezės jo tariamojo pasiskirstymo tūrio vertės yra gana mažos (maždaug 11 l). Nebuvo pastebėta reikšmingos vaisto absorbcijos raudonųjų kraujo kūnelių.

Leflunomidas metabolizuojamas susidarant pirminiams (A771726) ir daugeliui antrinių, įskaitant TFMA, metabolinių elementų. Vaisto transformacija į A771726 ir vėlesni A771726 metabolizmo procesai nevyksta dalyvaujant vienam fermentui, o vyksta ląstelių citozolinėse ir mikrosominėse frakcijose.

Sąveikos tyrimai su cimetidinu (kuris nespecifiškai slopina hemoproteino P450 veikimą) ir rifampinu (kuris nespecifiškai indukuoja hemoproteiną P450) parodė, kad CYP fermentai reikšmingai nedalyvauja leflunomido metabolizme in vivo.

A771726 išsiskiria lėtai, jo klirensas yra maždaug 31 ml/val. Pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 14 dienų.

Vartojant žymėtąją leflunomido dozę, radioaktyviai žymėta medžiaga išsiskyrė lygiomis dalimis su šlapimu ir išmatomis (tikriausiai su tulžimi). Išmatose ir šlapime A771726 buvo nustatytas praėjus 36 dienoms po vienkartinio vaisto vartojimo. Šlapime pagrindiniai metaboliniai elementai buvo gliukuronidai, leflunomido dariniai (daugiausia pirmųjų 24 valandų mėginiuose) ir oksanilo rūgštis (darinys A771726). Išmatose daugiausia buvo aptikta A771726.

Kai per burną buvo vartojama aktyvuotos anglies arba kolestiramino suspensijos, A771726 išsiskyrimo greitis ir greitis reikšmingai padidėjo, o jo kiekis plazmoje sumažėjo. Manoma, kad toks poveikis atsiranda dėl dializės virškinimo trakte arba dėl jo panaudojimo kepenyse ir plonojoje žarnoje sutrikimo.

Dozavimas ir vartojimas

Terapija turi būti atliekama prižiūrint gydytojui.

Gydymas pradedamas per burną skiriant šoko dozę – 0,1 g. Ji geriama vieną kartą per dieną 3 dienas. Palaikomoji dozė sergant reumatoidiniu artritu yra 10–20 mg (vieną kartą per dieną), o sergant psoriaziniu artritu – 20 mg (vieną kartą per dieną).

Terapinio poveikio atsiradimas dažnai pastebimas po 1–1,5 mėnesio, o jo didėjimas tęsiasi iki 4–6 mėnesių.

• Paraiška vaikams

Leflutabas nėra skiriamas jaunesniems nei 18 metų asmenims – nėra informacijos apie vaisto saugumą ir terapinį veiksmingumą jaunatvinio reumatoidinio artrito atveju.

Naudokite Leflutab nėštumo metu

Vaisto vartoti žindymo ar nėštumo metu draudžiama. Prieš pradedant gydymą, reikia atmesti nėštumo galimybę.

Vyrus, vartojančius šį vaistą, reikia įspėti apie vaisto fetotoksinį poveikį ir būtinybę naudoti kontracepciją.

Kontraindikacijos

Tarp kontraindikacijų:

• sunkus padidėjęs jautrumas leflunomidui ar kitiems vaisto komponentams;
• sunkios imunodeficito formos (pvz., AIDS);
• kepenų funkcijos sutrikimas;
• reikšmingi kaulų čiulpų kraujodaros procesų sutrikimai, sunki leukopenija arba trombocitopenija ir anemija, susijusi su kitais veiksniais (išskyrus reumatoidinį artritą);
• stiprus užkrėtimas, kurio neįmanoma kontroliuoti;
• sunki hipoproteinemijos stadija (pavyzdžiui, nefrozinio sindromo metu);
• vidutinio sunkumo ar sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (dėl ribotos klinikinės patirties vartojant tokius sutrikimus);
• reprodukcinio amžiaus moterys, kurios nenaudoja kontraceptinių priemonių.

Šalutiniai poveikiai Leflutab

Pagrindiniai šalutiniai poveikiai:

• virškinimo trakto sutrikimai: pykinimas, burnos gleivinę pažeidžiančios ligos (lūpų opos, aftinis stomatitas), skystos išmatos, skausmas pilvaplėvėje ir apetito praradimas, taip pat hepatitas, cholestazė su gelta, pankreatitas ir sunkios kepenų sutrikimų stadijos (nepakankamumas arba aktyvi nekrozės fazė);
• problemos, susijusios su kraujodaros procesais: leukopenija arba trombocitopenija, agranulocitozė, anemija ir eozinofilija;
• CVS disfunkcija: sunkus arba vidutinio sunkumo kraujospūdžio padidėjimas ir vaskulitas;
• medžiagų apykaitos procesų pokyčiai: hipokalemija, astenija ir svorio kritimas;
• kvėpavimo takų veiklos problemos: intersticiniai procesai (įskaitant pneumoniją);
• neurologiniai sutrikimai: galvos svaigimas, skonio sutrikimai, parestezija, astenija, polineuropatija, nerimas ir galvos skausmai;
• epidermio pažeidimai: sunkus alopecijos požymis, epidermio sausumas, egzema, alergija ir daugiaformė eritema;
• sutrikimai, susiję su raumenų ir kaulų sistemos funkcionavimu: sausgyslių uždegimas ar plyšimas;
• infekcijos: sunkios infekcijų formos (taip pat oportunistinės) ir sepsis.

Perdozavimas

Apsinuodijus, atsiranda pilvo skausmas, leukopenija, viduriavimas, anemija ir padidėja intrahepatiniai tyrimai.

Vaistas nutraukiamas ir naudojami sorbentai su cholestiraminu.

Sąveika su kitais vaistais

Šalutinio poveikio sunkumą gali sustiprinti neseniai arba kartu vartojamos hematotoksinės arba hepatotoksinės medžiagos, taip pat vaistai, vartojami po leflunomido vartojimo, neatsižvelgiant į laiką, reikalingą jam visiškai pašalinti. Dėl šios priežasties pradiniame etape po perėjimo reikia atidžiai stebėti kepenų fermentų ir hematologinius rodmenis.

Vakcinacijos procesai.

Skiepijimas gyvomis vakcinomis neturėtų būti atliekamas. Jei tokia procedūra planuojama nutraukus vaisto vartojimą, reikia atsižvelgti į ilgą leflunomido pusinės eliminacijos laiką.

Varfarinas ir kiti netiesioginio poveikio antikoaguliantai.

Yra informacijos apie PT reikšmių padidėjimą, kai vaistas vartojamas kartu su varfarinu. Klinikinių tyrimų metu naudojant A771726 buvo pastebėta farmakokinetikos parametrų sąveika su varfarinu. Dėl šios priežasties, vartojant kartu su varfarinu ar kitu kumarino antikoaguliantu, būtina atidžiai stebėti MHB reikšmes.

GCS arba NVNU.

Tais atvejais, kai pacientas jau vartoja GCS arba NVNU, jų vartojimą galima pratęsti pradėjus vartoti Leflutab.

Sąveika su kitais vaistais, vartojamais vartojant leflunomidą.

Aktyvuotos anglies suspensija arba kolestiraminas.

Asmenys, vartojantys leflunomidą, neturėtų vartoti minėtų medžiagų, nes jos sukelia reikšmingą ir labai greitą A771726 koncentracijos plazmoje sumažėjimą. Manoma, kad šis poveikis atsiranda dėl elemento panaudojimo kepenyse ir plonojoje žarnoje procesų sutrikimo arba A771726 dializės virškinimo trakte.

Medžiagos, kurios indukuoja arba slopina hemoproteino P450 aktyvumą.

Atskiri in vitro tyrimai, naudojant intrahepatines mikrosomas, parodė, kad hemoproteinas P450 (CYP) 1A2, taip pat 2C19 ir 3A4 dalyvauja leflunomido metabolizmo procesuose.

Kai asmenims, vartojantiems daugkartines rifampicino (kuris nespecifiškai indukuoja hemoproteino P450 veikimą) dozes, buvo sušvirkšta vienkartinė vaisto dozė, A771726 Cmax padidėjo maždaug 40 %, o AUC vertė beveik nepakito. Šios reakcijos mechanizmas dar nenustatytas.

Leflunomido poveikis kitiems vaistams.

Poveikis, susijęs su repaglinidu (CYP2C8 substratu).

Vidutinės medžiagos Cmax ir AUC vertės padidėjo 1,7 ir 2,4 karto, kartojant A771726 dozes. Tai rodo, kad elementas A771726, veikdamas in vivo, slopina CYP2C8 fermentą. Būtina stebėti asmenų, vartojančių vaistus, kurių metaboliniai procesai vyksta dalyvaujant CYP2C8 (tarp jų, be repaglinido, taip pat pioglitazoną su paklitakseliu arba roziglitazonu), būklę, nes jie gali turėti intensyvesnį poveikį.

Poveikis, kurį daro kofeinas (yra CYP1A2 elemento substratas).

Vartojant kartotines A771726 dozes, vidutinė medžiagos Cmax ir AUC sumažėjo atitinkamai 18% ir 55%. Iš to galima daryti išvadą, kad A771726 in vivo sąlygomis gali silpnai indukuoti CYP1A2 veikimą. Todėl medžiagas, kurių metabolizmas susijęs su CYP1A2 elementu (tarp jų alosetroną su duloksetinu, tizanidiną ir teofiliną), reikia vartoti labai atsargiai, nes jų veiksmingumas gali susilpnėti.

Poveikis OATP 3 elemento substratams.

Įvedus kartotines A771726 dozes, pastebėtas vidutinių cefakloro Cmax (1,43 karto) ir AUC (1,54 karto) verčių padidėjimas. Tai rodo, kad elementas A771726 slopina OATP 3 aktyvumą in vivo. Dėl šios priežasties Leflutab reikia vartoti labai atsargiai kartu su OATP 3 medžiagos substratais (be cefakloro, tai yra ciprofloksacinas, metotreksatas su benzilpenicilinu, zidovudinas su indometacinu, cimetidinas ir ketoprofenas, taip pat furosemidas).

Poveikis, susijęs su krūties karcinomos atsparumo baltymo BCRP arba OATP komponentų P1B1/B3 substratais.

Pakartotinai vartojant A771726 dozes, pastebėtas vidutinių rosuvastatino Cmax ir AUC padidėjimas (2,65 ir 2,51 karto). Tačiau toks padidėjimas neturėjo reikšmingo poveikio HMG-CoA reduktazės aktyvumui. Vartojant kartu su vaistu, rozuvastatino paros dozė neturėtų viršyti 10 mg.

Taip pat reikia atsargiai vartoti kitus BCRP preparatus (įskaitant sulfasalaziną, doksorubiciną su metotreksatu, daunorubiciną ir topotekaną) ir OATP substratus, ypač tuos, kurie slopina HMG-CoA reduktazę (įskaitant pravastatiną su rifampicinu, simvastatiną ir repaglinidą su atorvastatinu bei nateglinidą). Pacientus reikia atidžiai stebėti, kad būtų nustatyti minėtų vaistų per didelio poveikio požymiai ir prireikus sumažinta jų dozė.

Poveikis geriamiesiems kontraceptikams (etinilestradiolio 0,03 mg ir levonorgestrelio 0,15 mg).

Pakartotinai vartojant elementą A771726, padidėja vidutinės etinilestradiolio (1,58 ir 1,54 karto) ir levonorgestrelio (1,33 ir 1,41 karto) Cmax vertės ir AUC. Nors neigiamo poveikio kontracepcijos veiksmingumui nenustatyta, reikėtų atsižvelgti į vartojamo kontraceptinio kontraceptiko tipą.

Poveikis, palyginti su varfarinu.

Kai A771726 buvo vartojamas kartu su varfarinu, didžiausios INR vertės sumažėjo 25 % (palyginti su varfarinu vienu). Todėl vartojant šiuos derinius, reikia atidžiai stebėti INR lygį.

Laikymo sąlygos

Leflutab reikia laikyti mažiems vaikams nepasiekiamoje vietoje, sandariai uždarytoje talpykloje, kad į vidų nepatektų drėgmės.

Tinkamumo laikas

Leflutab galima vartoti per 30 mėnesių nuo terapinio produkto pagaminimo datos.

Analogai

Vaisto analogas yra vaistas Arava.