Černogubovo-Ehlerso-Danloso sindromas (hiperelastinė oda): priežastys, simptomai, diagnozė, gydymas

Černogubovo-Ehlerso-Danloso sindromas (sin. hiperelastinė oda) yra heterogeninė paveldimų jungiamojo audinio ligų grupė, kuriai būdingi keli bendri klinikiniai požymiai ir panašūs morfologiniai pokyčiai. Pagrindinės klinikinės apraiškos yra per didelis odos plastiškumas, padidėjęs sąnarių judrumas, dažnos subluksacijos, padidėjęs odos pažeidžiamumas, kraujagyslių trapumas, atsirandant kraujavimams, hematomos, atsiradusios po menkiausios traumos.

Šis sindromas apima 10 ligos tipų, kurie skiriasi paveldimumu, genetiniu defektu ir klinikiniu vaizdu: I – klasikinė sunki forma; II – lengva forma; III – gerybinė hipermobili forma; IV – ekchimozė (geno lokusas 2q31); V – su X chromosoma susijusi recesyvinė forma; VI – akies liga (geno lokusas 1p36.3-p36.2); VII – įgimta daugybinė artrochaliazė – geno lokusas 7q22.10; VIII – su periodontitu; IX – neįtraukta į Černogubovo-Ehlerso-Danloso sindromo klasifikaciją, vadinama X chromosomos suglebusios odos variantu; X – disfibronektinemija; XI – šeimyninis sąnarių nestabilumas. Kai kuriomis ligos formomis įtariamas arba nustatytas pirminis biocheminis defektas: I tipo atveju – sumažėjęs fibroblastų aktyvumas, padidėjusi proteoglikanų sintezė, galimas fermentų, kontroliuojančių normalią kolageno sintezę, nebuvimas; IV tipo atveju – nepakankama III tipo kolageno gamyba; VI tipo atveju – lizilo hidroksilazės trūkumas; VII tipo atveju – patologinis I tipo prokolageno virsmo kolagenu pokytis; IX tipo – lizilhidroksilazės trūkumas dėl sutrikusio vario metabolizmo; X tipo – patologinė plazmos fibronektino funkcija. Galimas hialurono rūgšties/proteoglikanų santykio sutrikimas, žymiai padidėjus hialurono rūgšties kiekiui. Padidėjęs kraujavimas paaiškinamas kraujagyslių sistemos kolageno pokyčiais ir sutrikusia trombocitų funkcine būkle.

Patomorfologija. Visų tipų Černogubovo-Ehlerso-Danloso sindromo histologinis vaizdas yra panašus. Pagrindinis histologinis požymis yra dermos suplonėjimas. Tuo pačiu metu kolageno skaidulos atrodo normalios ir nepraranda savo tinctorinių savybių. Elastinių skaidulų skaičius yra santykinai padidėjęs. Kartais padidėja kraujagyslių skaičius, o jų spindžiai išsiplėtę, aplink juos susidaro fibroblastų ir histiocitų sankaupos.

I tipo sindromas – klasikinis sunkus – yra labiausiai paplitęs ir sudaro iki 43 % visų atvejų. Visi aukščiau paminėti ligos požymiai yra gerai išreikšti, tačiau ypač odos hiperelastingumas. Odos elastingumas padidėja 100–150 %, palyginti su norma. Paveldėjimo tipas yra autosominis dominantinis, nors aprašyti ir recesyvinio paveldėjimo atvejai. Padidėjęs sąnarių judrumas yra generalizuotas, dažnai išsivysto raumenų ir skeleto sistemos deformacijos, sužalojimo vietoje būdingi randai, ypač pastebimi kaktos, alkūnių, kelių ir čiurnų srityse. Pastebimas didelis odos pažeidžiamumas, polinkis kraujuoti, prastas žaizdų gijimas. Aptinkami poodiniai naviko tipo elementai, daugiausia blauzdų srityje, moliusko tipo pseudonavikai ir varikozinės venos. Nėščioms moterims, sergančioms šia liga, dėl vaisiaus membranų plyšimo dažnai pasireiškia priešlaikinis gimdymas.

Patomorfologija. Ryškus dermos suplonėjimas (maždaug perpus). Kolageno skaidulų pluoštų dydžiai nevienodi, jų orientacija sutrikusi dėl laisvo skaidulų išsidėstymo pluoštuose, sumažėja jų refrakcija praleidžiamoje šviesoje. Skenuojančios elektroninės mikroskopijos metu nustatytas jų orientacijos sutrikimas, veltinio pavidalo susipynimas, struktūros kompaktiškumo praradimas, sustorėjimas. Perdavimo mikroskopijos metu nustatytas padidėjęs vidutinis kolageno skaidulų skersmuo, nevienodas fibrilų dydis ir forma skerspjūviuose, atskirų milžiniškų fibrilų, kartais suskaidytų į atskiras mikrofibriles, buvimas. Skaidulos dažnai būna susisukusios išilgai ašies, tačiau išsaugomas normalus periodiškumas. Pastebimi fibroblastų distrofiniai pokyčiai, pasireiškiantys jų dydžio sumažėjimu, citoplazminių ataugų skaičiumi, prastu endoplazminio tinklo išsivystymu ir citoplazmos vakuolizacija. Tokie kolageno skaidulų pokyčiai sukelia per didelį odos tempimąsi. Manoma, kad fibrilų struktūros sutrikimas įvyksta jų agregacijos ir kryžminių jungčių susidarymo stadijoje, o tai gali būti dėl fibrino sintezės fermentinio reguliavimo sutrikimo ir pagrindinės dermos medžiagos komponentų, moduliuojančių sintezę, sudėties pokyčių.

II tipo sindromas – vadinamasis lengvas tipas, pasižymi tais pačiais požymiais kaip ir sunkus tipas, bet yra žymiai silpnesni. Odos tempiamumas padidėja tik 30%, palyginti su norma. Padidėjęs judrumas pastebimas tik rankų ir kojų sąnariuose, randų susidarymas ir polinkis kraujuoti yra silpnai išreikšti.

Patomorfologija. Dermos storis artimas normaliam. Skenuojančioji elektroninė mikroskopija atskleidė kolageno skaidulų storio sumažėjimą, o transmisinė mikroskopija – didelį skaičių kolageno skaidulų su nutrūkusiais galais, nors jų struktūra atrodo normali, aptinkamos pavienės didelio skersmens fibrilės.

III tipo sindromas – gerybinis hipermobilumas, taip pat paveldimas autosominiu dominantiniu būdu. Pagrindinis klinikinis požymis yra padidėjęs sąnarių mobilumas, kuris yra generalizuotas („gyvatės žmogus“), dėl kurio dažnai pasitaiko ortopedinių komplikacijų ir skeleto deformacijų. Odos hiperelastingumas yra silpnai išreikštas, randų susidarymas, taip pat padidėjęs kraujagyslių trapumas, yra minimaliai išreikšti.

Patomorfologija. Histologinis odos vaizdas artimas normaliam, elektroninė mikroskopija atskleidė panašius pokyčius kaip ir I bei II tipo sindromo atveju, bet mažiau ryškius – nėra milžiniškų kolageno skaidulų, o fibrilų pokyčiai aptinkami retai.

Pateikti duomenys rodo pirmųjų trijų Černogubovo-Ehlerso-Danloso sindromo tipų klinikinių ir morfologinių parametrų panašumą, kas leidžia sutikti su nuomone apie jų bendrą pobūdį.

IV tipo sindromas yra ekchimozė, rečiausias ir sunkiausias. Nustatyta, kad šis tipas yra genetiškai heterogeniškas, aprašyti tiek dominantiškai, tiek recesyviai paveldimi variantai. Odos apraiškos visuose variantuose panašios. Odos hiperelastinumas gali būti minimalus. Paciento išvaizda būdinga: smulkūs veido bruožai, didelės akys, plona nosis, ankstyvas raukšlių susidarymas ant veido ir galūnių (akrogerija). Oda plona ir blyški su permatomais poodiniais kraujagyslėmis, minkšta ir aksominė liečiant, pastebimai atrofuota ant rankų. Kaulų išsikišimų srityje matomi ploni, pigmentuoti randai, skiriantys šį sindromo tipą nuo kitų. Per didelis sąnarių judrumas apsiriboja pirštais. Pagrindinis šio tipo klinikinis požymis yra polinkis kraujuoti. Pacientams lengvai išsivysto ekchimozės, dažnai plačios po menkiausio sužalojimo, o hematomos susidaro savaime, ypač ant galūnių ir vidaus organuose. Kai kuriais atvejais stebimi didelių kraujagyslių, įskaitant aortą, plyšimai. Kartais pacientams nustatomos virškinamojo trakto išvaržos, tiesiosios žarnos prolapsas, savaiminiai tuščiavidurių organų plyšimai.

Recesyviniam sindromo variantui būdingesnė sudėtinga eiga, dominantinis – ne toks sunkus. Dėl galimų komplikacijų, tokių kaip aortos ir tuščiavidurių organų plyšimai, kurios dažniausiai įvyksta trečiąjį gyvenimo dešimtmetį ir baigiasi mirtimi, būtina laiku atlikti genetinę konsultaciją ir atlikti priešgimdyminę šios ligos diagnostiką.

Patomorfologija. Sergant šio sindromo IV tipu, odos storis sumažėja 2/3. Elektronmikroskopinis tyrimas parodė, kad kolageno skaidulų pluoštai yra mažesni nei įprastai ir suskaidyti. Kolageno fibrilių storis yra nevienodas, dažnai mažesnis nei įprastai, su dideliu skaičiumi fibrilių, kurių skersmuo siekia 60 nm. Pagrindinėje dermos medžiagoje yra smulkiagrūdžių ir skaidulinių medžiagų – proteoglikanų – sankaupų. Staigiai išsiplėtusiame fibroblastų endoplazminiame tinkle yra smulkiagrūdžių medžiagų. Tiriant elektroforezės ir peptidų analizės metodais, naudojant kolageno skaidymą bromo cianidu, nustatyta, kad pacientų, sergančių III tipo kolagenu, odoje jo yra žymiai mažiau, palyginti su norma. Odos ir sąnarių pažeidimai daugiausia susiję su I tipo kolageno, kuris juose paprastai vyrauja, kiekio sumažėjimu. IV tipo Černogubovo-Ehlerso-Danloso sindromo ypatumas susijęs su III tipo kolageno defektu, kurio kiekis, palyginti su I tipo kolagenu, virškinamojo trakto kraujagyslėse ir organuose yra žymiai didesnis nei odoje.

V tipo sindromas – su X chromosoma susijęs recesyvinis, pasižymintis ryškesniu odos hiperelastingumu, palyginti su kitais tipais, o sąnarių hipermobilumas nedidelis. Polinkis formuotis ekchimozei ir odos trapumas yra vidutiniškai ryškūs.

Patomorfologija. Elektronmikroskopinis odos tyrimas atskleidė pokyčių panašumą į I tipo sindromo pokyčius. Biochemiškai vienu atveju nustatytas lizino oksidazės – fermento, dalyvaujančio kolageno mikrofibrilų agregacijoje ir kryžminių jungčių, jungiančių mikrofibriles ir kolageno fibriles už ląstelės ribų, formavime, – defektas. Kitais atvejais šis defektas nebuvo aptiktas.

VI tipo sindromas yra akių sutrikimas ir paveldimas autosominiu recesyviniu būdu. Šiam tipui būdingas odos padidėjęs elastingumas, polinkis kraujuoti, sąnarių judrumas ir žemas pacientų ūgis. Paprastai pasireiškia skeleto deformacijos, tokios kaip šleivapėdystė, sunki kifoskoliozė ir raumenų silpnumas. Akių jungiamojo audinio struktūros defektas sukelia trumparegystę, keratokonusą, mikrorageną, glaukomą, tinklainės atsiskyrimą, odenos ir ragenos trapumą su jų plyšimo galimybe. Nustatyta nepakankama hidroksilizino gamyba ir daroma prielaida apie lizino hidroksilazės, fermento, kuris hidroksilina liziną ląstelės viduje vykstančioje kolageno biosintezės fazėje, formuojant trigubą spiralę iš polipeptidinių pro-α grandinių, defektą arba mutaciją. Aprašytas vienalaikis III ir I tipų kolageno santykio sumažėjimas, o tai rodo VI tipo sindromo heterogeniškumą.

VII tipo sindromas – įgimta daugybinė artrochaliazė, paveldima autosominiu recesyviniu ir autosominiu dominantiniu būdu. Pagrindinis klinikinis požymis yra sąnarių hipermobilumas su dažnais įpročių išnirimais, kuris jį priartina prie III tipo sindromo. Prokolagenas kaupiasi ryškiai dermoje. Nustatytas prokolagenpeptidazės – fermento, kuris skaido fibroblastų išskiriamų protofibrilių galinius peptidus mikrofibrilių formavimosi metu – defektas.

VIII tipo sindromas – su sunkia periodonto forma, paveldimas autosominiu dominantiniu būdu, nors yra ir autosominio recesyvinio paveldėjimo požymių. Oda trapi, pastebimas vidutinio sunkumo sąnarių hipermobilumas, lengvas odos hiperekstenziškumas ir padidėjęs kraujavimas, lipoidinio nekrobiozės tipo odos pokyčiai, sunki periodonto forma su ankstyvu dantų netekimu.

X tipo sindromas paveldimas autosominiu recesyviniu būdu. Kliniškai pasireiškia vidutinio sunkumo sąnarių hiperelastingumas ir padidėjęs judrumas, juostelių pavidalo odos atrofija (strijos). Nustatytas trombocitų agregacijos sutrikimas, susijęs su kiekybiniu arba kokybiniu fibronektino, galbūt jo α-granulių, esančių trombocituose, defektu.

XI tipo sindromas paveldimas autosominiu dominantiniu būdu, kliniškai apibūdinamas pasikartojančiais sąnarių išnirimais, daugiausia peties išnirimais, dažnai pasitaiko girnelės išnirimai, rečiau stebimas įgimtas klubo išnirimas. Odos simptomai silpnai išreikšti. Biocheminis defektas susideda iš plazmos fibronektino funkcijos pažeidimo.

Histogenezė. Klinikiniai Černogubovo-Ehlerso-Danloso sindromo požymiai pagrįsti kolageno fibrilų struktūros sutrikimu. Skaidulų gebėjimas temptis yra susijęs su kovalentinių skersinių jungčių susidarymu tarp mikrofibrilų, taip pat priklauso nuo skaidulų pluoštų dydžio ir vientisumo. Morfologiniai sutrikimai pasireiškia atskirų fibrilų suskilimu, jų skersmens netolygumu ir fibrilų tankio pokyčiais skaidulose. Skersinių jungčių susidarymo defektas, matyt, būdingas visiems sindromo tipams. Jų susidarymas yra paskutinis kolageno biosintezės etapas, o bet kurios biosintezės grandies defektas gali sukelti defektinių skaidulų susidarymą. Kai kurie defektai jau žinomi – lizino oksidazės trūkumas V tipo, lizino hidroksilazės – VI tipo, prokolagenpeptidazės – VII tipo. Medžiagų apykaitos sutrikimai ne visada susiję su kolageno biosintezės fermentų defektais; juos gali sukelti mikroaplinkos veiksniai, kurių tam tikra sudėtis užtikrina normalią biosintezę.

Sindromo apraiškos yra labai įvairios, ir ne visada įmanoma kliniškai nustatyti sindromo tipą. Klinikinis kintamumas, matyt, susijęs su kolageno heterogeniškumu. Taigi, esant IV tipo sindromui, nustatyta nepakankama III tipo kolageno gamyba, o IV tipo – I tipo kolageno morfologiniai pokyčiai. Kitų kolageno tipų (šiuo metu išskiriami 7 skirtingi tipai) biocheminis ir morfologinis nustatymas esant Černo-Gubovo-Ehlerso-Danloso sindromui nebuvo atliktas.