Vėžio ląstelės akimirksniu suaktyvina energijos gamybą, kai DNR yra suspaudžiama ir pažeidžiama

Žurnale „ Nature Communications“ paskelbtame tyrime teigiama, kad vėžio ląstelės akimirksniu aktyvuoja energingai turtingą atsaką į fizinį suspaudimą. Šis energijos pliūpsnis yra pirmasis dokumentuotas apsauginio mechanizmo, padedančio ląstelėms atkurti pažeistą DNR ir išgyventi ankštas žmogaus kūno sąlygas, pasireiškimas.

Šie atradimai padeda paaiškinti, kaip vėžio ląstelės išgyvena sudėtingose mechaninėse aplinkose, tokiose kaip šliaužimas naviko mikroaplinka, prasiskverbimas pro porėtas kraujagysles ar kraujotakos šoko įveikimas. Šio mechanizmo atradimas gali paskatinti kurti naujas strategijas, kaip „įtvirtinti“ vėžio ląsteles prieš joms išplintant.

Barselonos Genomo reguliavimo centro (CRG) tyrėjai šį atradimą padarė naudodami specializuotą mikroskopą, galintį suspausti gyvas ląsteles iki vos trijų mikronų pločio – maždaug trisdešimt kartų mažesnio nei žmogaus plauko skersmuo. Jie pastebėjo, kad per kelias sekundes nuo suspaudimo HeLa ląstelių mitochondrijos pakildavo į branduolio paviršių ir pradėdavo pumpuoti papildomą ATP – ląstelių molekulinės energijos šaltinį.

„Tai verčia mus permąstyti mitochondrijų vaidmenį žmogaus organizme. Tai ne tik statinės baterijos, maitinančios ląsteles, bet ir sumanūs „gelbėtojai“, kuriuos galima iškviesti nelaimės atveju, kai ląstelė tiesiogine prasme pasiekia savo galimybių ribas“, – sako dr. Sarah Sdelchy, tyrimo bendraautorė.

Mitochondrijos aplink branduolį suformavo tokį tankų „švytėjimą“, kad branduolys buvo suspaustas į vidų. Šis reiškinys pastebėtas 84 procentuose suspaustų HeLa vėžio ląstelių, palyginti su beveik nuliu plūduriuojančių, nesuspaustų ląstelių. Tyrėjai šias struktūras pavadino NAM – su branduoliu susijusiomis mitochondrijomis.

Norėdami išsiaiškinti, ką daro NAM ląstelės, tyrėjai panaudojo fluorescencinį jutiklį, kuris įsijungia, kai ATP patenka į branduolį. Signalas padidėjo apie 60 % vos po trijų sekundžių nuo ląstelių suspaudimo.

„Tai aiškus ženklas, kad ląstelės prisitaiko prie streso ir pertvarko savo medžiagų apykaitą“, – aiškina dr. Fabio Pezzano, pirmasis tyrimo bendraautoris.

Tolesni eksperimentai parodė, kodėl šis energijos padidėjimas yra svarbus. Mechaninis suspaudimas įtempia DNR, nutraukia grandines ir susipainioja genomą. Ląstelėms reikia ATP priklausomų taisymo kompleksų, kad susilpnintų DNR struktūrą ir pasiektų pažeistą vietą. Suspaustos ląstelės, gavusios papildomo ATP, pataisė savo DNR per kelias valandas, o ląstelės be papildomo ATP nustojo normaliai dalytis.

Siekdami patvirtinti šio mechanizmo reikšmę ligai, tyrėjai taip pat ištyrė 17 pacienčių krūties navikų biopsijas. NAM aureolės buvo pastebėtos 5,4 % branduolių invazinėje naviko riboje, palyginti su 1,8 % tankioje šerdyje – skirtumas yra tris kartus didesnis.

„Tai, kad šį parašą radome paciento audiniuose, patvirtino jo reikšmę už laboratorijos ribų“, – aiškina dr. Ritobrata (Rito) Ghose, pirmasis tyrimo bendraautoris.

Tyrėjai taip pat galėjo ištirti ląstelių mechanizmus, kurie įgalina mitochondrijų „potvynį“. Aktino filamentai – tie patys baltymų siūlai, kurie leidžia raumenims susitraukti – sudaro žiedą aplink branduolį, o endoplazminis tinklas traukia tinklelio formos „spąstus“. Tyrimas parodė, kad šis jungtinis susitarimas fiziškai laiko NAM vietoje, sudarydamas „aureolę“. Kai tyrėjai paveikė ląsteles latrunkulinu A, vaistu, kuris sutrikdo aktino veiklą, NAM susidarymas išnyko, o ATP lygis smarkiai sumažėjo.

Jei metastazavusios ląstelės priklauso nuo su NAM susijusių ATP pliūpsnių, vaistai, kurie sutrikdo pastolius, gali sumažinti navikų invaziškumą, neapnuodydami pačių mitochondrijų ir nepaveikdami sveikų audinių.

„Mechaniniai streso atsakai yra mažai suprantamas vėžio ląstelių pažeidžiamumas, kuris galėtų atverti naujus terapinius metodus“, – teigė tyrimo bendraautorė dr. Verena Ruprecht.

Nors tyrimas daugiausia dėmesio skyrė vėžio ląstelėms, autoriai pabrėžia, kad tai greičiausiai universalus biologijos reiškinys. Imuninės ląstelės, einančios per limfmazgius, neuronų augimo procesus ir embrioninės ląstelės morfogenezės metu patiria panašų fizinį stresą.

„Kai ląstelės patiria spaudimą, energijos antplūdis į branduolį greičiausiai apsaugo genomo vientisumą“, – daro išvadą dr. Sdelchi. „Tai visiškai naujas ląstelių biologijos reguliavimo lygis, žymintis esminį mūsų supratimo apie tai, kaip ląstelės išgyvena fizinį stresą, pokytį.“