Tyrime pabrėžiama, kad reikia sukurti ląstelių tipui būdingus ŽIV gydymo būdus.

Ilinojaus universiteto tyrėjai įrodė, kaip svarbu gydyti ŽIV, nukreipiant dėmesį į specifinius ląstelių tipus. Jų tyrimas, paskelbtas žurnale „Proceedings of the National Academy of Sciences“, yra vienas pirmųjų, kuriame nagrinėjamas skirtingas arba ląstelių tipui būdingas ŽIV latencijos moduliacijos poveikis mieloidinėms ląstelėms – imuninių ląstelių tipui, gaminamam kaulų čiulpuose.

Viena iš pagrindinių kliūčių, trukdančių išnaikinti ŽIV infekciją, yra latencijos, t. y. laikotarpio, kai užkrėsta ląstelė yra ramybės būsenoje ir negali gaminti viruso, valdymas. Latentinės ŽIV ląstelės kaupiasi organizme vietose, vadinamose rezervuarais. Latentiniai rezervuarai yra problemiški, nes jie gali pradėti gaminti virusą bet kuriuo metu.

Norint visiškai išnaikinti ligą, reikėtų pašalinti visas latentines ląsteles iš organizmo arba sukelti nuolatinį atsparumą aktyvacijos stimulams. Tačiau reaktyvaciją gali sukelti įvairūs veiksniai, įskaitant signalus, kurie nukreipia mieloidinių ląstelių diferenciaciją.

ŽIV latencijos reguliavimas monocitų kilmės makrofaguose (MDM) gali kelti pavojų viruso plitimui. Monocitų diferenciacija į makrofagus gali sukelti ŽIV reaktyvaciją, potencialiai skatindama viruso plitimą audiniuose (viršuje kairėje). Klinikinis kandidatas, auranofinas, sumažina viruso DNR kiekį kraujyje ir skatina ŽIV latenciją T ląstelėse ir monocituose, tačiau sukelia ŽIV reaktyvaciją MDM (apačioje kairėje). MDM atveju mes keliame hipotezę, kad auranofino slopinamas TrxR sukelia reaktyviųjų deguonies formų (ROS) kaupimąsi, o tai sukelia NF-κB aktyvaciją ir ŽIV LTR promotoriaus aktyvaciją (dešinėje). TrxR slopinimas potencialiai sumažina substrato redukciją, leisdamas Tat baltymui likti pirmiausia oksiduotam, kur jis gali prisijungti prie TAR ir inicijuoti ŽIV transkripciją. Šaltinis: Nacionalinės mokslų akademijos darbai (2024). DOI: 10.1073/pnas.2313823121

Jau daugelį metų ŽIV išgydymo tyrimai sutelkti į du metodus, vadinamus „šoku ir nužudymu“ ir „blokavimu ir užrakinimu“. Pirmasis veikia kartu su antiretrovirusiniu gydymu, kad aktyvuotų latentiškai užkrėstas ląsteles ir jas sunaikintų apoptozės arba programuotos ląstelių mirties būdu, o antrasis priverčia užkrėstas ląsteles patekti į gilią latentinę būseną, iš kurios jos negali pačios vėl aktyvuotis.

Šių metodų tyrimai tradiciškai buvo sutelkti į baltųjų kraujo kūnelių, vadinamų T ląstelėmis, tipą, kurie yra pagrindinis ŽIV infekcijos taikinys. Tačiau latentiniai rezervuarai sudaryti ne tik iš T ląstelių; iš tikrųjų juose yra dešimtys skirtingų ląstelių tipų, kurių kiekvienas turi savo unikalius ŽIV genų raiškos modelius.

„Ląstelių įvairovė yra didžiulė, net ir vienoje linijoje“, – teigė Collinas Kiefferis, mikrobiologijos docentas ir straipsnio autorius. „Atsako kintamumas šiuose rezervuaruose didėja su kiekvienu nauju ląstelių tipu.“

Alexandra Blanco, Kiefferio laboratorijos magistrantė, norėjo ištirti ląstelių tipus, kurie buvo praleisti tradiciniuose ŽIV tyrimuose. Sutelkdama dėmesį į mieloidines ląsteles, ji sukūrė klonų biblioteką, kurioje buvo 70 latentiškai užkrėstų monocitų populiacijų. Tada Blanco analizavo klonų populiacijas ir jų reakcijas į aktyvaciją. Reakcijos labai skyrėsi, pabrėždamos didelę įvairovę vieno ląstelių tipo ribose.

Šis stebėjimas iškėlė naują klausimą: ar skirtingų tipų ląstelės iš tiesų skirtingai reaguoja į ŽIV latencijos gydymą? Iš tiesų, jų išvados parodė, kad kai kurie ŽIV latencijos gydymo būdai gali skatinti latenciją T ląstelėse ir monocituose, o makrofaguose jie gali panaikinti latenciją.

„Ne visos kūno ląstelės yra vienodos“, – sakė Kiefferis. „Todėl logiška, kad ne visos užkrėstos ląstelės į virusą reaguos vienodai.“

Jų dokumente pabrėžiama, kad būsimuose ŽIV gydymo metoduose reikia atsižvelgti į visus ląstelių tipus ir kaip kiekviena ląstelė gali reaguoti į galimą terapiją.

Jų išvados remiasi buvusio Ilinojaus bioinžinerijos profesoriaus Roy Daro, kurio laboratorija tyrė ŽIV genų raiškos heterogeniškumą, tyrimais.

„Jis pradėjo, o mes perėmėme ir sukūrėme tai, ką turime šiandien“, – sakė Kiefferis. „Taigi bendradarbiavimas išties paskatino šiuos rezultatus. Tai virto nauja kryptimi mūsų laboratorijai ir mes tuo labai džiaugiamės.“

Papildomas ir netikėtas Blanco analizės atradimas atskleidė ląstelių dydžio ir formos pokyčius reaguojant į infekciją, o tai rodo, kad ŽIV gali pakeisti ląstelių morfologiją. Kitas Blanco tikslas – nustatyti biologinius mechanizmus, pagrindžiančius šiuos fenotipinius pokyčius.

Kiefferis ir jo laboratorijos nariai taip pat tikisi atkurti savo rezultatus, kurie daugiausia buvo gauti ląstelių linijoje, pirminėse ląstelėse. Rezultatų atkūrimas labiau į žmogų panašiame modelyje pagerintų tyrimo klinikinę reikšmę, paaiškino Kiefferis.

„Norėtume atlikti didesnius T ląstelių, monocitų ir makrofagų tyrimus, kad nustatytume galimus vaistus, kurie galėtų veikti visus šiuos ląstelių tipus“, – sakė Blanco. „Galėtume rasti dar daugiau molekulių, kurios neveikia ląstelių tipui būdingu būdu.“