Sisteminė MUTYH geno variacijų analizė padeda tiksliau įvertinti gaubtinės žarnos vėžio riziką

Genai perduodami iš tėvų ir lemia tokius bruožus kaip akių spalva ir ūgis, taip pat tam tikrų ligų riziką.

Nors su vėžiu susiję genai, tokie kaip BRCA1 ir TP53, yra gana gerai žinomi, dauguma variantų patenka į bendrą kategoriją, vadinamą neaiškios klinikinės reikšmės variantais.

Šiuo metu asmuo, turintis šeimos istoriją, turi tik ribotą galimybę panaudoti savo genetinio patikrinimo duomenis daugelio ligų rizikai nustatyti.

Neseniai Mičigano universiteto Medicinos mokyklos Jacobo Kitzmano laboratorijoje atliktas tyrimas atskleidžia naujų užuominų apie riziką, susijusią su su gaubtinės žarnos vėžiu susijusio geno, vadinamo MUTYH, kurio įprasta funkcija yra atkurti DNR, variantais. Straipsnis paskelbtas žurnale „ The American Journal of Human Genetics“.

MUTYH variantai gali sukelti nenormalius auglius organizme, ypač gaubtinėje žarnoje, todėl padidėja mirtino gaubtinės žarnos vėžio rizika.

Šie variantai taip pat gana dažni: iki vieno iš 50 žmonių Jungtinėse Valstijose turi šio geno rizikos variantus.

„Labai svarbu nustatyti žmonių, turinčių paveldimą šeimos rizikos veiksnį, pogrupį, nes jiems prevencija gali išgelbėti gyvybę“, – sakė Kitzmanas, žmogaus genetikos docentas.

Ne visi variantai arba mutacijos yra vienodi.

Nesąmoningi variantai yra tie, kurie „sugadina“ geną, o sinoniminiai variantai neturi jokio poveikio ir yra gerybiniai.

Vadinamieji missense variantai atsiranda, kai DNR sekos pokytis lemia kitokio baltymo gamybą.

Norėdami ištirti šiuos variantus, komanda, užuot kūrusi ląstelių ar gyvūnų modelius su vienu variantu vienu metu ir tyrinėjusi bet kokius funkcinius pokyčius, naudojo mišrų modelį, sukurdama visus įmanomus MUTYH variantus ir sudarydama 10 941 variantų biblioteką.

Tada jie naudojo DNR atkūrimo sistemos reporterį, kad sistemingai išmatuotų kiekvieno varianto funkciją.

„Iš esmės į ląsteles įterpėme oksidacinio pažeidimo jutiklį, kuris šviečia žaliai, jei remontas vyksta gerai, ir nešviečia žaliai, jei remonto funkcija sutrikusi“, – aiškino Kitzmanas.

Tada jie suskirstė ląsteles į dvi kategorijas: funkcines ir nefunkcines.

Naudodami šį metodą, jie galėjo aiškiai atskirti nesąmoningus variantus nuo sinonimų (tyliųjų) variantų.

Jie taip pat apibūdino keletą prasmės variantų, kurie pateko į vidutinį diapazoną, o jų poveikis priklausė nuo funkcionalumo tęstinumo.

Jie taip pat patvirtino šių MUTYH mutacijų klinikinę reikšmę, palygindami jas su Nacionalinio biotechnologijų informacijos centro (NCBI) „ClinVar“ duomenų baze, kurioje yra genetinių tyrimų metu aptiktų ir gydytojų peržiūrėtų variantų.

„Paaiškėjo, kad kai kurios MUTYH mutacijos yra dažnos žmonių populiacijose, o jų patogeniškumą mūsų testas puikiai užfiksavo“, – teigė Kitzmanas.

Pavyzdžiui, vienas tarpinio diapazono variantas atitinka klinikinį variantą, žinomą dėl vėlyvos pradžios ir lengvesnės polipo išsivystymo formos.

Kitzmanas ne tik pateikia daugiau įrodymų apie tai, ką iš tikrųjų reiškia neaiškios reikšmės variantai, bet ir pažymi, kad tokio pobūdžio funkcinė analizė galėtų padėti žmonėms priimti labiau pagrįstus sprendimus dėl ligų prevencijos, remiantis jų genetine informacija.

„Genetiniai tyrimai tampa vis dažnesni, ir nors knygoje galime perskaityti raides, nežinome, kaip jas paversti žodžiais ir sakiniais bei kaip suprasti, ką tie sakiniai reiškia“, – sakė Kitzmanas.

„Turime toliau finansuoti fundamentinius mokslinius tyrimus, kad gautume realios naudos, pavyzdžiui, galimybę interpretuoti vėžio riziką remiantis genetinių tyrimų rezultatais, o tai galėtų padėti išvengti gyvybes gelbstinčios prevencijos.“