Sisteminio uždegiminio atsako sindromas ir sepsis

Uždegimas yra tipiška apsauginė reakcija į vietinius pažeidimus. Požiūrių į uždegimo pobūdį evoliucija daugiausia atspindi esminių bendrųjų biologinių koncepcijų apie organizmo atsaką į žalingų veiksnių poveikį raidą. Naujų duomenų apibendrinimas leido mums pasiekti kokybiškai naują uždegimo, kaip bendro patologinio proceso, kuris yra daugelio kritinių būklių, įskaitant sepsį, sunkius nudegimus ir mechanines traumas, destruktyvų pankreatitą ir kt., patogenezės pagrindas, supratimo lygį.

Pagrindinis šiuolaikinių uždegimo sąvokų turinys

Uždegimas yra adaptyvaus pobūdžio, jį sukelia organizmo gynybos mechanizmų reakcija į vietinius pažeidimus. Klasikiniai vietinio uždegimo požymiai – hiperemija, vietinis temperatūros padidėjimas, patinimas, skausmas – yra susiję su:

• postkapiliarinių venulių endotelio ląstelių morfofunkcinis restruktūrizavimas,
• kraujo krešėjimas postkapiliarinėse venulėse,
• leukocitų adhezija ir transendotelinė migracija,
• komplemento aktyvacija,
• kininogenezė,
• arteriolių išsiplėtimas,
• putliųjų ląstelių degranuliacija.

Tarp uždegimo mediatorių ypatingą vietą užima citokinų tinklas, kuris kontroliuoja imuninio ir uždegiminio reaktyvumo įgyvendinimo procesus. Pagrindiniai citokinų gamintojai yra T ląstelės ir aktyvuoti makrofagai, taip pat, skirtingu mastu, kitų tipų leukocitai, pokapiliarinių venulių endoteliocitai, trombocitai ir įvairių tipų stromos ląstelės. Citokinai pirmiausia veikia uždegimo židinyje ir reaguojančiuose limfoidiniuose organuose, galiausiai atlikdami daugybę apsauginių funkcijų.

Maži mediatoriai gali aktyvuoti makrofagus ir trombocitus, stimuliuodami adhezijos molekulių išsiskyrimą iš endotelio ir augimo hormono gamybą. Besivystančią ūminės fazės reakciją kontroliuoja uždegimą skatinantys mediatoriai interleukinai IL-1, IL-6, IL-8, TNF, taip pat jų endogeniniai antagonistai, tokie kaip IL-4, IL-10, IL-13, tirpūs TNF receptoriai, vadinami priešuždegiminiais mediatoriais. Normaliomis sąlygomis pusiausvyros tarp uždegimą skatinančių ir slopinančių mediatorių palaikymas sudaro prielaidas žaizdų gijimui, patogeninių mikroorganizmų sunaikinimui ir homeostazės palaikymui. Sisteminiai adaptyvūs pokyčiai ūminio uždegimo metu apima:

• Neuroendokrininės sistemos streso reaktyvumas,
• karščiavimas,
• neutrofilų išsiskyrimas į kraujotaką iš kraujagyslių ir kaulų čiulpų saugyklų,
• padidėjusi leukopoezė kaulų čiulpuose,
• ūminės fazės baltymų hiperprodukcija kepenyse,
• Generalizuotų imuninio atsako formų vystymasis.

Normali pagrindinių uždegimą skatinančių citokinų koncentracija kraujyje paprastai neviršija 5–10 pg/ml. Esant sunkiam vietiniam uždegimui arba sutrikus jo eigą ribojančių mechanizmų veikimui, kai kurie citokinai – TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10, TCP-β, γ-INF – gali patekti į sisteminę kraujotaką, sukeldami ilgalaikį poveikį už pirminio židinio ribų. Tokiais atvejais jų kiekis kraujyje gali dešimtis ir net šimtus kartų viršyti normalias vertes. Kai reguliavimo sistemos negali palaikyti homeostazės, pradeda dominuoti citokinų ir kitų mediatorių destruktyvus poveikis, dėl kurio sutrinka kapiliarų endotelio pralaidumas ir funkcija, atsiranda DIC sindromas, susidaro tolimi sisteminio uždegimo židiniai ir išsivysto organų disfunkcija. Antriniai humoraliniai sisteminio uždegimo veiksniai apima praktiškai visas žinomas endogenines biologiškai aktyvias medžiagas: fermentus, hormonus, medžiagų apykaitos produktus ir reguliatorius (iš viso daugiau nei 200 biologiškai aktyvių medžiagų).

Bendras mediatorių poveikis sudaro sisteminio uždegiminio atsako sindromą (SIRS).

Jo raidoje pradėti išskirti trys pagrindiniai etapai.

1 etapas. Vietinė citokinų gamyba reaguojant į infekciją

Tarp uždegimo mediatorių ypatingą vietą užima citokinų tinklas, kuris kontroliuoja imuninio ir uždegiminio reaktyvumo įgyvendinimo procesus. Pagrindiniai citokinų gamintojai yra T ląstelės ir aktyvuoti makrofagai, taip pat, skirtingu mastu, kitų tipų leukocitai, pokapiliarinių venulių endoteliocitai (PCV), trombocitai ir įvairių tipų stromos ląstelės. Citokinai pirmiausia veikia uždegimo židinyje ir reaguojančių limfoidinių organų teritorijoje, o galiausiai atlieka daugybę apsauginių funkcijų, dalyvaudami žaizdų gijimo procesuose ir apsaugodami kūno ląsteles nuo patogeninių mikroorganizmų.

2 etapas: nedidelio kiekio citokinų išsiskyrimas į sisteminę kraujotaką

Nedideli mediatorių kiekiai gali aktyvuoti makrofagus, trombocitus, adhezijos molekulių išsiskyrimą iš endotelio ir augimo hormono gamybą. Besivystančią ūminės fazės reakciją kontroliuoja uždegimą skatinantys mediatoriai (interleukinai IL-1, IL-6, IL-8, naviko nekrozės faktorius (TNF) ir kt.) ir jų endogeniniai antagonistai, tokie kaip IL-4, IL-10, IL-13, tirpūs TNF receptoriai ir kt., kurie vadinami priešuždegiminiais mediatoriais. Normaliomis sąlygomis palaikant pusiausvyrą ir kontroliuojamus santykius tarp uždegimą skatinančių ir priešuždegiminių mediatorių, sudaromos prielaidos žaizdų gijimui, patogeninių mikroorganizmų sunaikinimui ir homeostazės palaikymui. Sisteminiai adaptaciniai pokyčiai ūminio uždegimo metu apima neuroendokrininės sistemos reaktyvumą stresui, karščiavimą, neutrofilų išsiskyrimą į kraujotaką iš kraujagyslių ir kaulų čiulpų saugyklų, padidėjusią leukopoezę kaulų čiulpuose, ūminės fazės baltymų hiperprodukciją kepenyse ir generalizuotų imuninio atsako formų vystymąsi.

3 etapas. Uždegiminės reakcijos apibendrinimas

Esant sunkiam uždegimui arba jo sisteminiam nepakankamumui, kai kurie citokinų tipai TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10, transformuojantis augimo faktorius β, IFN-γ (virusinių infekcijų atveju) gali prasiskverbti į sisteminę kraujotaką ir ten kauptis tokiais kiekiais, kad galėtų įgyvendinti savo ilgalaikį poveikį. Reguliavimo sistemoms nesugebant palaikyti homeostazės, pradeda dominuoti citokinų ir kitų mediatorių destruktyvus poveikis, dėl kurio sutrinka kapiliarų endotelio pralaidumas ir funkcija, atsiranda DIC sindromas, susidaro tolimi sisteminio uždegimo židiniai ir vystosi mono- ir poliorganinė disfunkcija. Bet kokie homeostazės sutrikimai, kuriuos imuninė sistema gali suvokti kaip žalingus arba potencialiai žalingus, taip pat gali veikti kaip sisteminės žalos veiksniai.

Šiame SVR sindromo etape, atsižvelgiant į uždegimą skatinančių ir priešuždegiminių mediatorių sąveiką, galima sąlyginai atskirti du laikotarpius.

Pirmasis, pradinis laikotarpis yra hiperuždegimo laikotarpis, kuriam būdingas itin didelių prouždegiminių citokinų, azoto oksido, koncentracijų išsiskyrimas, kurį lydi šoko išsivystymas ir ankstyvas daugelio organų nepakankamumo sindromo (MOS) formavimasis. Tačiau jau šiame etape atsiranda kompensacinis priešuždegiminių citokinų išsiskyrimas, jų sekrecijos greitis, koncentracija kraujyje ir audiniuose palaipsniui didėja, lygiagrečiai mažėjant uždegimo mediatorių kiekiui. Susiformuoja kompensacinė priešuždegiminė reakcija, kartu su imunokompetentinių ląstelių funkcinio aktyvumo sumažėjimu – „imuninės paralyžiaus“ laikotarpiu. Kai kuriems pacientams dėl genetinio determinizmo ar aplinkos veiksnių pakeisto reaktyvumo iš karto užfiksuojamas stabilios priešuždegiminės reakcijos susidarymas.

Esminiai sisteminio uždegimo ir „klasikinio“ uždegimo skirtumai pasireiškia sisteminės reakcijos į pirminius pakitimus atsiradimu. Šiuo atveju uždegimą skatinantys mechanizmai praranda savo apsauginę funkciją lokalizuoti pažeidimo veiksnius ir patys tampa pagrindine patologinio proceso varomąja jėga.

Uždegiminių mediatorių kaupimasis kraujyje ir kartu atsirandantys klinikiniai pokyčiai laikomi SIRS. Idėjų apie uždegimo pobūdį formalizavimas SIRS forma tam tikru mastu buvo atsitiktinis; sepsio sindromo sąvoka buvo įvesta siekiant tiksliau apibrėžti pacientų, sergančių sepsiu, grupę klinikinių tyrimų metu. Kitas žingsnis buvo lemiamas – dirbant ties sepsio apibrėžimo užduotimi, 1991 m. Amerikos krūtinės ląstos gydytojų kolegijos / Kritinės priežiūros medicinos draugijos konsensuso konferencijoje, remiantis fundamentiniais tyrimais uždegimo srityje, suformuluota SIRS sąvoka, pabrėžant jos nespecifiškumą.

Sepsio patogenezė

Vaizdinį sepsio patogenezės apibrėžimą 1930-aisiais suformulavo I. V. Davydovskis: „Infekcinė liga yra savotiškas dvipusio aktyvumo atspindys; ji neturi nieko bendra nei su banaliu apsinuodijimu, nei su „agresoriaus“ išpuoliu, naudojant toksines medžiagas.“

Infekcijos priežasčių reikia ieškoti organizmo, o ne mikrobo fiziologijoje.

XXI amžiuje (2001 m.) šis apibrėžimas atsispindėjo PIRO koncepcijoje, kuri siūlo 4 sepsio patogenezės grandis: polinkis, įskaitant įvairius genetinius veiksnius (Toll-like receptorių genetinis polimorfizmas, IL-1, TNF, CD14 genų kodavimo polimorfizmas ir kt.), gretutinių ligų buvimas, imunosupresija, amžiaus faktorius, infekcija, patogeniškumo veiksniai, pažeidimo lokalizacija, organizmo reakcija į infekciją – SVR sindromas ir organų disfunkcija.

PIRO koncepcija

faktorius	Būdingas
Polinkis	Amžius, genetiniai veiksniai, gretutinės ligos, imunosupresinis gydymas ir kt.
Infekcija (infekcija)	Infekcijos šaltinio patogeno lokalizavimas
Atsakymas	Klinikiniai infekcinio proceso požymiai (pvz., kūno temperatūra, širdies susitraukimų dažnis, leukocitozės laipsnis, prokalcitonino, C reaktyviojo baltymo koncentracija)
Organų disfunkcija	S0FA skalė naudojama organų disfunkcijos laipsniui įvertinti.

XX a. pabaigoje atlikti eksperimentiniai sepsio vystymosi patofiziologinių mechanizmų tyrimai leido daryti išvadą, kad daugelio organų disfunkcija sergant sepsiu yra ankstyvos ir per didelės uždegimą skatinančių citokinų („perteklinio SIRS“) gamybos reaguojant į infekciją pasekmė, tačiau anticitokinų terapijos nesėkmė privertė suabejoti šia koncepcija.

„Naujoji“ patofiziologinė koncepcija („chaoso teorija“, J. Marshallas, 2000) siūlo įvairius sąveikaujančius uždegimą skatinančius ir priešuždegiminius mechanizmus: „Sisteminio uždegiminio atsako pagrindas yra ne tik ir ne tiek uždegimą skatinančių ir slopinančių mediatorių veikimas, kiek osciliacinės daugiasisteminės sąveikos, sisteminio uždegiminio atsako sindromas sergant sepsiu nėra monotoniška reakcija, o chaoso simfonija“, o „sepsio sunkumą lemiantis veiksnys yra imuniteto disbalansas ir visų endogeninių priešinfekcinės gynybos mechanizmų slopinimas“.

Sisteminio uždegimo aktyvavimas sepsyje prasideda nuo makrofagų aktyvacijos. Tarpininkas tarp makrofagų ir mikroorganizmo (infektoriaus) yra vadinamieji Toll tipo receptoriai (TLR), kurių kiekvienas potipis sąveikauja su tam tikros patogenų grupės patogeniškumo veiksniais (pavyzdžiui, 2 tipo TLR sąveikauja su peptidglikanu, lipoteichoine rūgštimi, grybelių ląstelės sienele ir kt., 4 tipo TLR – su gramneigiamų bakterijų lipopolisacharidu).

Geriausiai ištirta gramneigiamos sepsio patogenezė. Kai gramneigiamų bakterijų ląstelės sienelės lipopolisacharidas (LPS) patenka į sisteminę kraujotaką, jis jungiasi su lipopolisacharidą surišančiu baltymu (LPS-BP), kuris perneša LPS į makrofagų CD14 receptorius, 1000 kartų sustiprindamas makrofagų atsaką į LPS. CD14 receptorius, susijungęs su TLR4 ir MD2 baltymu per daugelį tarpininkų, suaktyvina branduolinio faktoriaus kappa B (NFKB) sintezę, o tai sustiprina genų, atsakingų už uždegimą skatinančių citokinų – TNF ir IL-1 – sintezę, transkripciją.

Tuo pačiu metu, esant dideliam lipopolisacharido kiekiui kraujyje, „prouždegiminiai“ tarpininkai tarp LPS ir makrofagų atlieka priešuždegiminį vaidmenį, moduliuodami imuninį atsaką („chaoso teorija“). Taigi, LPS-SB prisijungia prie LPS pertekliaus kraujyje, sumažindamas informacijos perdavimą makrofagams, o tirpus receptorius CD14 sustiprina prie monocitų surištos LPS perdavimą lipoproteinams, sumažindamas uždegiminį atsaką.

Sisteminio uždegimo moduliacijos sepse metu keliai yra įvairūs ir praktiškai neištirti, tačiau kiekviena „uždegiminė“ grandis tam tikrose situacijose šiame „chaose“ tampa „priešuždegimine“ grandimi.

Nespecifinis antiinfekcinės apsaugos veiksnys yra komplemento sistemos aktyvavimas, ir be klasikinių bei alternatyvių komplemento aktyvavimo būdų, pastaraisiais metais buvo nustatytas lektino kelias, kuriame manozę surišantis lektinas (MBL) komplekse su serino proteazėmis (MBL/MASP) jungiasi prie mikrobinės ląstelės, tiesiogiai skaidydamas C3, nespecifiškai aktyvuodamas komplemento sistemą.

TNF ir IL-1 koncentracijos padidėjimas kraujyje tampa veiksniu, kuris inicijuoja pagrindinių sepsio patogenezės grandžių kaskadą: indukuojamos NO sintazės aktyvaciją, padidinant azoto oksido (II) sintezę, krešėjimo kaskados aktyvaciją ir fibrinolizės slopinimą, plaučių kolageno matricos pažeidimą, padidėjusį endotelio pralaidumą ir kt.

Padidėjusi IL-1, TNF koncentracija kraujyje aktyvina indukuojamą NO sintazę, dėl kurios padidėja azoto oksido (II) sintezė. Jis yra atsakingas už organų disfunkcijos atsiradimą sergant sepsiu dėl šių poveikių: padidėjęs laisvųjų radikalų išsiskyrimas, padidėjęs pralaidumas ir šuntas, fermentų aktyvumo pokyčiai, mitochondrijų funkcijos slopinimas, padidėjusi apoptozė, leukocitų adhezijos, trombocitų adhezijos ir agregacijos slopinimas.

TNF ir IL-1, taip pat chemoattraktantų buvimas židinyje, sukelia leukocitų migraciją į uždegimo židinį, juose vyksta adhezijos faktorių (integrinų, selektinų) sintezė, proteazių, laisvųjų radikalų, leukotrienų, endotelinų, eikozanoidų sekrecija. Tai pažeidžia endotelį, sukelia uždegimą, hiperkoaguliaciją, o šie poveikiai savo ruožtu sustiprina leukocitų migraciją, jų adheziją ir degranuliaciją, uždarydami užburtą ratą.

Limfopenija, uždegimą skatinančių T pagalbininkų 1 „rediferenciacija“ į priešuždegiminius T pagalbininkus 2 ir padidėjusi apoptozė yra būdingi SIRS sergančių kraujo limfocitų linijos sutrikimams.

Hemostazės sistemos sutrikimus sergant sepsiu taip pat sukelia padidėjusi TNF, IL-1.6 koncentracija kraujyje, kapiliarų endotelio pažeidimas, padidėjus audinių faktoriui IL-6 ir audinių faktoriui, aktyvuoja išorinį krešėjimo mechanizmą, aktyvuodamas VII faktorių, TNF slopina natūralius antikoaguliantus (baltymą C, antitrombiną III ir kt.) ir sutrikdo fibrinolizę [(pavyzdžiui, dėl plazminogeno aktyvatoriaus inhibitoriaus-1 (PAI-1) aktyvacijos]].

Taigi, sepsio patogenezėje išskiriami 3 pagrindiniai mikrocirkuliacijos sutrikimų ryšiai: uždegiminis atsakas į infekciją (neutrofilų prilipimas prie kapiliarų endotelio, kapiliarų „nutekėjimas“, endotelio pažeidimas), krešėjimo kaskados aktyvavimas ir fibrinolizės slopinimas.

Sisteminis uždegiminis atsakas ir organų disfunkcija

Vietinis uždegimas, sepsis, sunkus sepsis ir septinis šokas yra tos pačios grandinės grandys organizmo atsake į uždegimą, kurį sukelia bakterinė, virusinė ar grybelinė infekcija. Sunkus sepsis ir septinis šokas sudaro reikšmingą organizmo SIRS dalį infekcijai ir išsivysto dėl sisteminio uždegimo progresavimo, sutrikus organų ir jų sistemų funkcijoms.

Apskritai, remiantis šiuolaikinėmis žiniomis, organų disfunkcijos patogenezė apima 10 nuoseklių etapų.

Sisteminio uždegimo aktyvavimas

SIRS susidaro bakterinės, virusinės ar grybelinės invazijos, bet kokio pobūdžio šoko, išemijos-reperfuzijos reiškinio, masinio audinių pažeidimo, bakterijų perkėlimo iš žarnyno fone.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Inicijuojančių veiksnių aktyvavimas

Sisteminiai aktyvuojantys faktoriai yra krešėjimo baltymai, trombocitai, putliosios ląstelės, kontaktinės aktyvacijos sistemos (bradikinino gamyba) ir komplemento aktyvacija.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Mikrocirkuliacijos sistemos pokyčiai

Vazodilatacija ir padidėjęs kraujagyslių pralaidumas. Esant vietiniam uždegimui, šių pokyčių tikslas – palengvinti fagocitų prasiskverbimą į pažeidimo vietą. SV aktyvacijos atveju stebimas sisteminio kraujagyslių tonuso sumažėjimas ir kraujagyslių endotelio pažeidimas atstumu nuo pirminio židinio.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Chemokinų ir chemoatraktantų gamyba

Pagrindinis chemokinų ir chemoatraktantų poveikis:

• neutrofilų marginalizacija,
• uždegimą skatinančių citokinų (TNF-α, IL-1, IL-6) išsiskyrimas iš monocitų, limfocitų ir kai kurių kitų ląstelių populiacijų,
• priešuždegiminio atsako aktyvavimas (galbūt)

Neutrofilų marginacija („adhezija“) prie endotelio

Vietinio uždegimo metu chemoatrakcijos gradientas orientuoja neutrofilus į pažeidimo centrą, o vystantis SV, aktyvuoti neutrofilai difuziškai infiltruojasi į perivaskulines erdves įvairiuose organuose ir audiniuose.

Sisteminis monocitų/makrofagų aktyvavimas.

Mikrocirkuliacinės lovos pažeidimas

SV inicijavimą lydi laisvųjų radikalų oksidacijos procesų aktyvacija ir endotelio pažeidimas, vietinis trombocitų aktyvavimas pažeidimo vietoje.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Audinių perfuzijos sutrikimai

Dėl endotelio pažeidimo, mikrotrombozės atsiradimo ir sumažėjusios perfuzijos kai kuriose mikrocirkuliacijos srityse kraujotaka gali visiškai sustoti.

Židinio nekrozė

Visiškas kraujotakos nutrūkimas tam tikrose mikrocirkuliacijos srityse yra vietinės nekrozės priežastis. Ypač pažeidžiami yra splanchninio baseino organai.

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Uždegimą sukeliančių veiksnių reaktyvavimas

Dėl SV atsirandanti audinių nekrozė savo ruožtu skatina jų reaktyvaciją. Procesas tampa autokatalizinis, save palaikantis net ir radikaliai sanuojant infekcinį židinį, stabdant kraujavimą ar pašalinant kitą pagrindinį žalingą veiksnį.

Sepsinis šokas atsiranda dėl per didelio vazodilatacijos, padidėjusio kraujagyslių pralaidumo ir miokardo disfunkcijos dėl miokardo beta ir alfa adrenerginių receptorių aktyvumo slopinimo (inotropinio ir chronotropinio atsako apribojimo), NO slopinamojo poveikio kardiomiocitams, padidėjusios endogeninių katecholaminų koncentracijos, bet sumažėjusio efektyvumo dėl oksidacijos superoksidaze, sumažėjusio beta adrenerginių receptorių tankio, sutrikusios Ca2+ pernašos, sumažėjusio miofibrilių jautrumo Ca2+, progresuojančio septinio šoko pasekmė – organų ir audinių hipoperfuzija, išsėtinė sklerozė ir mirtis.

Mediatorių kaskados disbalansas sepsyje sukelia endotelio pažeidimą ir reikšmingus hemodinamikos sutrikimus:

• padidinti širdies išstūmį,
• bendro periferinio kraujagyslių pasipriešinimo sumažėjimas,
• organų kraujotakos perskirstymas,
• miokardo susitraukimo sumažėjimas.

Sepsinis šokas atsiranda dėl per didelio vazodilatacijos, padidėjusio kraujagyslių pralaidumo ir sunkios hipotenzijos, progresuojančios į organų ir audinių hipoperfuziją, išsėtinę sklerozę ir mirtį.

Šiuo metu nėra vieningų, visuotinai pripažintų organų sistemų disfunkcijos kriterijų. Priimtiniausi kasdienės klinikinės praktikos kriterijai yra A. Baue ir kt. bei SOFA kriterijai.

Organų disfunkcijos kriterijai sergant sepsiu (2000 m.)

Sistema, organas	Klinikiniai ir laboratoriniai parametrai
Širdies ir kraujagyslių sistema	Klinikiniai ir laboratoriniai kriterijai Sistolinis kraujospūdis <90 mm Hg arba vidutinis kraujospūdis <70 mm Hg 1 valandą ar ilgiau, nepaisant hipovolemijos korekcijos.
Šlapimo sistema	Šlapimo išsiskyrimas <0,5 ml/kg/val. 1 valandą, esant pakankamam skysčių kiekiui organizme arba kreatinino kiekis padidėja dvigubai, palyginti su normalia verte.
Kvėpavimo sistema	RD/TO, <250 arba abipusiai infiltratai rentgenogramoje arba mechaninės ventiliacijos poreikis
Kepenys	Bilirubino kiekio padidėjimas virš 20 μmol/l 2 dienas arba transaminazių aktyvumo padidėjimas du ar daugiau kartų, palyginti su norma
Krešėjimo sistema	Trombocitų skaičius <100 000 mm3 arba per 3 dienas sumažėjęs 50 % nuo didžiausios vertės
Metabolizmo disfunkcija	PH <7,3, šarmų deficitas >50 mEq/l, plazmos laktato kiekis 1,5 karto didesnis nei normalus
CNS	Mažiau nei 15 balų pagal Glazgo skalę

SOFA (sepsio organų nepakankamumo vertinimo) skalė leidžia kiekybiškai nustatyti organų ir sistemų sutrikimų sunkumą. Nulinė SOFA skalės vertė rodo organų disfunkcijos nebuvimą. Šiandien SOFA skalės, turinčios minimalius komponentų parametrus, informacinė reikšmė yra labiausiai moksliškai patvirtinta, todėl ją galima naudoti daugumoje šalies medicinos įstaigų.

Organų sistemų disfunkcijos išsivystymo rizikos veiksniai:

• senatvė,
• sunki gretutinė patologija,
• lėtinis alkoholizmas,
• APACHE-II bendros būklės sunkumo indeksas didesnis nei 15 balų,
• genetinis polinkis į greitą sisteminio uždegimo generalizaciją.

Sepsės patologinio pažeidimo grandinės pradžioje dažniausiai yra plaučiai. Sergant sunkia sepsiu peritonito fone, ALI pasireiškia vidutiniškai 40–60 % atvejų, o sunkiausia jo forma – ARDS – diagnozuojama 25–42 % atvejų. Kitų organų / sistemų funkcinis nepakankamumas 83,7 % atvejų pasireiškia ALI fone. Šiuo atžvilgiu labiausiai pažeidžiamas organas yra inkstai; inkstų funkcijos sutrikimas (RD) yra MOF komponentas 94,8 % pacientų, sergančių sunkia pilvo sepsiu. Jei oligurija gana lengvai pašalinama per 1–3 dienas, tai azoto šalinimo inkstų funkcijos sutrikimas išlieka ilgesnį laiką.

Ūminis kepenų disfunkcijos sindromas registruojamas trečdaliui pacientų, sergančių pilvo sepsiu, rečiau – esant kitoms klinikinėms sepsio formoms. Kepenų nepakankamumo požymiai beveik visada išsivysto jau esamo kitų organų funkcinio nepakankamumo fone, dažniausiai prisijungdami prie šių daugiaorganinio sindromo APL + APD arba šoko + APL + APD derinių.

Sąmonės sutrikimas – encefalopatijos sindromas – pasireiškia vidutiniškai antrąją sepsio išsivystymo dieną ir yra dažnesnis vyresnio amžiaus ir vyresnio amžiaus pacientams, esant MODS sindromui. Encefalopatijos išsivystymui didelę reikšmę turi funkcinių organų ir homeostazės sutrikimų sunkumas, kumuliacinis arterinės hipotenzijos ir hipoksemijos poveikis. Skirtingai nuo ARDS, atsiradusių sąmonės sutrikimų trukmė neviršija 5–6 dienų.

Dažniausia PON vystymosi seka atrodo taip: ALI ± ŠOKAS -» SPD -» Encefalopatija -» Ūminio kepenų disfunkcijos sindromas.

Pagrindinis organų disfunkcijos požymis esant pilvo sepsiui, skirtingai nuo kitų pirminio židinio lokalizacijų, yra daugelio organų sindromo sunkumas ir didesnio skaičiaus sistemų įsitraukimas į jo struktūrą. Sepsinio šoko rizikos veiksniai:

• senatvė,
• sunki gretutinė širdies ir kraujagyslių sistemos patologija,
• lėtinės kepenų ligos,
• ARASNE-I indeksas >17 taškų,
• gramneigiamų mikroorganizmų sukelta bakteremija.

Refrakterinis septinis šokas ir progresuojanti MOD yra pagrindinės mirties priežastys pacientams, sergantiems sepsiu ūminiu ligos laikotarpiu. Padidėjęs MOD procese dalyvaujančių organų skaičius padidina mirtinos ligos baigties riziką, o infekcinis procesas vaidina pagrindinį vaidmenį organų disfunkcijos vystymesi. Organų disfunkcijos atsiradimas, papildantis jau esamą, padidina mirties riziką 15–20 %. Vidutinis mirtingumas sergant sepsiu, kai nepakankamai veikia dvi sistemos, yra 30–40 %.

Bakteremija ir sepsis

Bakteremija yra bakterinio infekcinio agento buvimas sisteminėje kraujotakoje, viena iš galimų, bet nebūtinai sepsio apraiškų. Esant aukščiau nurodytiems sepsio kriterijams, bakteremijos nebuvimas neturėtų turėti įtakos diagnozei. Net ir kruopščiausiai laikantis kraujo mėginių ėmimo technikos bei naudojant šiuolaikines mikroorganizmų aptikimo technologijas, bakteremijos registravimo dažnis sunkiausiems pacientams paprastai neviršija 45%. Mikroorganizmų aptikimas kraujyje nesant klinikinio ir laboratorinio sisteminio uždegimo sindromo patvirtinimo pacientui, turėtų būti laikomas trumpalaike bakteremija.

Bakteremijos nustatymo klinikinė reikšmė gali apimti:

• patvirtinti diagnozę ir nustatyti infekcinio proceso etiologiją,
• sepsio išsivystymo mechanizmo požymiai (pvz., su kateteriu susijusi infekcija),
• patologinio proceso sunkumo įvertinimas (kai kuriais atvejais, pavyzdžiui, nustatant K. pneumoniae, P. aeruginosa),
• antibakterinio gydymo režimo pasirinkimo pagrindimas,
• gydymo veiksmingumo vertinimas.

[ 44 ], [ 45 ]

Klinikiniai ir laboratoriniai sisteminio uždegimo kriterijai

Klinikiniai ir laboratoriniai SIRS požymiai yra nespecifiniai, jo apraiškas apibūdina gana paprasti diagnostiniai parametrai:

• kūno hipertermija arba hipotermija,
• tachipnėja,
• tachikardija,
• leukocitų skaičiaus kraujyje pokytis.

SIRS sindromo diagnozė pagrįsta bent dviejų iš keturių lentelėje išvardytų klinikinių ir laboratorinių parametrų registracija.

Sepsio ir septinio šoko diagnostiniai kriterijai

Patologinis procesas	Klinikinės ir laboratorinės charakteristikos
SIRS yra sisteminė organizmo reakcija į įvairių stiprių dirgiklių (infekcijos, traumos, operacijos ir kt.) poveikį.	Būdingi du ar daugiau iš šių požymių: kūno temperatūra >38 °C arba <36 °C; širdies susitraukimų dažnis >90/min; kvėpavimo dažnis >20/min arba hiperventiliacija (PaCO2 <32 mm Hg); leukocitų kiekis kraujyje >12x109 / ml arba < 4x109 /ml arba nesubrendusių formų >10 %.
Sepsis – SIRS mikrobų invazijai	Infekcijos židinio buvimas ir 2 ar daugiau sisteminio uždegiminio atsako sindromo požymių
Sunkus sepsis	Sepsis kartu su organų disfunkcija, hipotenzija ir audinių perfuzijos sutrikimais. Pastarojo simptomai yra padidėjusi laktato koncentracija, oligurija ir ūminis sąmonės sutrikimas.
Sepsinis šokas	Sunkus sepsis su audinių ir organų hipoperfuzijos, arterinės hipotenzijos požymiais, kurių negalima pašalinti infuzine terapija
Daugelio organų disfunkcijos / nepakankamumo sindromas (MODS)	Dviejų ar daugiau sistemų disfunkcija
Atsparus gydymui septinis šokas	Arterinė hipotenzija išlieka nepaisant tinkamos infuzijos; reikia skirti inotropinį ir vazopresorinį gydymą.

Nepaisant SIRS kriterijų netobulumo (mažo specifiškumo), jų jautrumas siekia 100 %. Todėl pagrindinė praktinė SIRS sindromo diagnozavimo reikšmė yra nustatyti pacientų grupę, kuri kelia nerimą gydytojui, todėl reikia permąstyti gydymo taktiką ir atlikti tinkamą diagnostinę paiešką, reikalingą savalaikiam ir tinkamam gydymui.

Bendruoju biologiniu požiūriu, sepsis yra viena iš klinikinių SIRS formų, kai mikroorganizmas veikia kaip pažeidimą sukeliantis veiksnys. Taigi, sepsis yra patologinis procesas, pagrįstas organizmo reakcija į įvairios kilmės (bakterinę, virusinę, grybelinę) infekciją generalizuoto (sisteminio) uždegimo forma.

Klinikinės šio požiūrio į sepsio patogenezę interpretacijos rezultatas buvo Amerikos krūtinės ląstos gydytojų kolegijos ir Kritinės priežiūros specialistų draugijos (ACCP/SCCS) konsensuso konferencijos pasiūlyta klasifikacija ir diagnostiniai kriterijai.

Mažas SIRS kriterijų specifiškumas paskatino sukurti infekcinės ir neinfekcinės sindromo kilmės diferencinės diagnostikos metodus. Iki šiol geriausias diagnostinis tyrimas šiam tikslui yra prokalcitonino kiekio kraujyje nustatymas naudojant tiesioginį matavimą arba pusiau kiekybinį greitąjį testą. Prokalcitonino koncentracija kraujyje padidėja sergant bakterine ar grybeline sepsiu.

Sepsio diagnozė

Šiuo metu galima diagnozuoti antrinį imunodeficitą ir jo laipsnį, taip pat dinamiškai įvertinti imuninės sistemos būklę. Tačiau galutinių kriterijų nėra.

[ 46 ], [ 47 ], [ 48 ]

Diagnostikai naudojamų indikatorių reikalavimai

• būti prieinamas praktiškai,
• objektyviai atspindėti įvairių imuninės sistemos grandžių būklę,
• dinamiškai reaguoti į paciento klinikinės būklės pokyčius gydymo metu.

Laboratoriniai tyrimai, rekomenduojami imunodeficito nustatymui kritinės būklės pacientams:

• absoliutaus limfocitų, HLA-DR monocitų ir apoptozinių limfocitų skaičiaus nustatymas,
• imunoglobulinų M, C, A kiekis kraujyje,
• neutrofilų fagocitinis aktyvumas.

Imunodeficito diagnozavimo kriterijai^

• absoliutus limfocitų skaičius periferiniame kraujyje mažesnis nei 1,4x109 ^/ l,
• HLA-DR teigiamų monocitų skaičius yra mažesnis nei 20%, apoptozinių limfocitų - daugiau nei 10%,
• kraujo kiekio sumažėjimas daugiau nei 1,5 karto nuo normos (0,7–2,1 g/l) ir žemiau normos (9–15 g/l), neutrofilų fagocitinis indeksas ankstyvosiose fagocitozės stadijose (PI 5 min. – mažesnis nei 10 %).

Absoliutų limfocitų skaičių atliekant bendrą kraujo tyrimą galima apskaičiuoti kiekvienoje klinikoje ir tai yra labai informatyvu. Limfocitų sumažėjimas žemiau 1,0x109 ^/ l rodo imunodeficitą. HLA-DR teigiamų monocitų ir apoptozinių limfocitų (CD 95) nustatymas taip pat informatyvus, tačiau metodas yra mažiau prieinamas, nes atliekamas naudojant srautinę citofluorometriją. Imunoglobulinų kiekio kraujyje nustatymas (naudojant tyrimų sistemas) ir neutrofilų fagocitinio aktyvumo (latekso testas, mikroskopija) laikomi gana paprastais. Taigi, antrinį imunodeficitą PON sudėtyje galima diagnozuoti remiantis trimis iš penkių galimų kriterijų. Reikšmingas limfocitų (mažiau nei 1,0x109/l) ir imunoglobulinų (IgM 1,5 karto mažesnis už normą, o IgG mažesnis už normą) sumažėjimas ^{greičiausiai} rodo antrinį imunodeficitą.

Citokinų koncentracijos kraujo serume nustatymas klinikinėje praktikoje nėra plačiai taikomas, nes nė vienas iš žinomų mediatorių negali būti laikomas universaliu. Daugybė tyrimų rodo, kad uždegimą skatinančių mediatorių išsiskyrimas yra diferencijuotas. TNF-α, IL-1, 6, 8 kiekis sveikų donorų kraujyje vidutiniškai svyruoja nuo 0 iki 100 pg/ml. 3000–4000 pg/ml koncentracija laikoma mirtina. TNF-α kiekis siejamas su ankstyvaisiais įvykiais (šoku), IL-8 – su vėlyvomis klinikinėmis apraiškomis (DIK, sunkia hipoksija, mirtimi). Didelė IL-6 koncentracija būdinga žaibiškai išsivystiusiam septiniam šokui ir koreliuoja su mirtingumu. Pacientai, sergantys septiniu šoku, pagal citokinų kiekį nelaikomi homogeniška grupe. Yra pranešimų apie ryšį tarp nuolat didelės TNF, IL-1, interferono-α koncentracijos ir mirtingumo. Gali nebūti koreliacijos tarp didelio citokinų kiekio ir šoko. Sergant gramneigiamomis ir grybelinėmis infekcijomis, granulocitų kolonijas stimuliuojančio faktoriaus kiekis kraujyje padidėja. Didelės koncentracijos nustatomos pacientams, sergantiems neutropenija, ir jos koreliuoja su temperatūros padidėjimo laipsniu.

Ūminės fazės baltymų (prokalcitonino ir C reaktyviojo baltymo) kiekis yra susijęs su uždegiminės reakcijos laipsniu ir naudojamas stebėjimui gydymo metu. C reaktyviojo baltymo koncentracija (daugiau nei 50 mg/l), kurios jautrumas yra 98,5 %, o specifiškumas – 45 %, rodo sepsio vystymąsi. 1,5 ng/ml ir didesnis prokalcitonino kiekis leidžia nustatyti sepsį, kurio jautrumas yra 100 %, o specifiškumas – 72 %. Pacientams, sergantiems piktybiniu stemplės naviku, 1–3 dienas po ezofagektomijos pastebima C reaktyviojo baltymo (10–20 kartų, prieš operaciją – <10 mg/l) ir prokalcitonino (mediana 2,7 ng/ml, prieš operaciją – <0,5 ng/ml) koncentracijos padidėjimas. Sepsis nebuvo diagnozuotas nė vienam pacientui, o C reaktyviojo baltymo ir prokalcitonino kiekio padidėjimas laikomas organizmo atsaku į chirurginę traumą. Nepaisant didelio diagnostinio potencialo, prokalcitoninas nenaudojamas kaip sepsio žymuo pacientams, sergantiems SIRS. Šis testas naudojamas sepsio diagnozei atmesti ir gydymo veiksmingumui stebėti.

Naujas uždegimo diagnostinis žymuo gali būti mieloidinėse ląstelėse ekspresuojamas trigerinis receptorius (TREM-1). Tirpaus TREM-1 kiekis pacientų, sergančių bakterine ar grybeline pneumonija ir turinčių dirbtinę plaučių ventiliaciją, BAL skystyje viršija 5 pg/ml (jautrumas – 98 %, specifiškumas – 90 %), o prokalcitonino ir C reaktyviojo baltymo koncentracijos pacientams, sergantiems ir nesergantiems pneumonija, nesiskiria.

Imunoterapija nuo sepsio

Kritinė būklė, sunki infekcija ir PON yra neatsiejamai susiję. Duomenys apie patofiziologinius mechanizmus leidžia kalbėti apie vaistų, moduliuojančių ir koreguojančių sisteminį uždegiminį atsaką, įtraukimo į kompleksinę terapiją tikslingumą.

Potrauminiai imuniniai sutrikimai apima uždegiminių procesų hiperaktyvaciją ir gilų ląstelinių imuninių funkcijų slopinimą. Imunomoduliacija atkuria nuslopintą imuninį atsaką nedidindama hiperuždegimo. Imunomoduliacijos strategija – užkirsti kelią PON vystymuisi, blokuojant arba susilpninant SIRS apraiškas. Imunomoduliacija turėtų būti atliekama kuo greičiau po traumos. Jos tikslas – apsaugoti limfocitus, makrofagus, granulocitus, endotelio ląsteles nuo hiperaktyvacijos ir funkcinio išsekimo. Imunologiniai sutrikimai traumos ir sepsio metu negali atsirasti dėl vieno citokino koncentracijos pokyčio. Citokinų veikimas gali būti sinerginis arba antagonistinis, o jų poveikis pakartotinai susikerta.

Imunoterapija išsprendžia dvi problemas:

1. Infekcinių agentų ir jų toksinių produktų pašalinimas. Tai sumažina infekcinio agento vaidmenį palaikant sisteminį uždegiminį atsaką.
2. Sisteminio uždegiminio atsako, kurį sukelia trauma ir sunki infekcija, pasireiškimo mažinimas, siekiant išvengti hemodinamikos ir organų disfunkcijos bei išsėtinės sklerozės išsivystymo.

Pagrindiniai imunomoduliacinės terapijos kriterijai (pagal BaM E, 1996)

• per didelio makrofagų stimuliavimo prevencija neutralizuojant cirkuliuojančius egzo- ir endotoksinus didelėmis polivalentinių imunoglobulinų ir tirpių komplemento receptorių dozėmis,
• Visuotinis trumpalaikis (<72 val.) makrofagų ir neutrofilų uždegiminio aktyvumo slopinimas - granulocitų kolonijas stimuliuojantis faktorius, pentoksifilinas, IL-13,
• ląstelinio imuniteto atkūrimas, siekiant išvengti potrauminio funkcinio paralyžiaus - indometacinas, interferonas-y.

Imunokorekcijos taikymo sritys:

• humoralinis, ląstelinis, nespecifinis imunitetas,
• citokinų tinklas,
• krešėjimo sistema.

Humoralinio imuniteto atveju prioritetas laikomas M ir C klasės imunoglobulinų kiekio didinimu (infekcinių agentų opsonizacijos ir naikinimo procesuose, fagocitozės aktyvavime ir komplemento neutralizavime), taip pat B limfocitų stimuliavimu.

Ląsteliniam imunitetui būtina atkurti normalų santykį tarp T-pagalbininkų ir T-slopintojų (būdingas slopintojų dominavimas) ir aktyvuoti NK ląsteles.

Nespecifinis imunitetas yra pirmasis barjeras infekcijai. Jo užduotys yra atkurti neutrofilų ir makrofagų fagocitinį aktyvumą, sumažinti makrofagų uždegimą skatinančių citokinų (TNF ir IL-1) hiperprodukciją ir neutralizuoti aktyvuotus membraną ardančius komplemento komponentus (C5-9).

Citokinams būdingos savybės

• nedidelis vaidmuo normalioje homeostazėje,
• susidaro reaguojant į egzogeninius dirgiklius,
• sintetinami daugelio tipų ląstelėse (limfocituose, neutrofiluose, makrofaguose, endotelio ląstelėse ir kt.),
• sutrikdyti organizmo imunoreguliacines ir medžiagų apykaitos funkcijas,
• Būtina slopinti perteklinį citokinų išsiskyrimą, bet nieko daugiau.

Tokių uždegimą skatinančių citokinų kaip TNF ir IL-1 hiperprodukcija padidina kraujagyslių pralaidumą, limfocitų hiperaktyvaciją ir sukelia hiperkatabolizmą. IL-8 skatina granulocitų migraciją iš kraujagyslių į intersticinę erdvę. Padidėjusi priešuždegiminių citokinų (IL-4, 10, tirpaus TNF receptoriaus, IL-1 receptoriaus antagonisto) koncentracija sukelia anerginę reakciją į infekciją, arba vadinamąją imuninę paralyžių. Labai sunku atkurti optimalią pusiausvyrą tarp priešuždegiminių ir priešuždegiminių citokinų, taip pat užkirsti kelią didelių TNF ir IL-6 koncentracijų išsilaikymui citokinų tinklo korekcijos srityje.

Krešėjimo sistemoje būtina slopinti trombų susidarymą ir aktyvuoti fibrinolizę. Tuo pačiu metu sumažėja apoptozės procesai endotelio ląstelėse.

Pagal veikimo mechanizmą gydymas gali būti imunorepresyvus (imunodeficito pakeitimas) arba imunokorekcinis (imuninių jungčių moduliavimas – stimuliavimas arba slopinimas).

Dėl kritinės paciento būklės išsivysto ūminė imunodeficito forma (ryškūs imuninės sistemos pokyčiai greitai pakeičia vienas kitą). Vietinėje literatūroje aprašyti atvejai priskiriami lėtiniams imunodeficitams (imuninės sistemos pokyčiai nėra tokie reikšmingi ir neturi įtakos bendrai paciento būklei, kurios negalima pavadinti kritine). Tačiau ne visi šiuo atveju vartojami imunokorekciniai vaistai laikomi veiksmingais, o tyrimai nelaikomi tinkamai atliktais.

Imunokorekcijai naudojamų vaistų kriterijai

• įrodytas veiksmingumas,
• saugumas,
• tikslingas veiksmas (taikinio buvimas),
• veiksmo greitis,
• nuo dozės priklausomas poveikis,
• aiškūs valdymo parametrai.

Skiriant vaistą sunkios būklės pacientui, vartojančiam stiprius vaistus, turi būti pagrįsti nurodymai ir įrodymai apie jo veiksmingumą. Pagrindinis reikalavimas – šalutinio poveikio nebuvimas. Imunokorekcinis vaistas negali veikti visų imuninės sistemos grandžių vienu metu. Jo veiksmingumas pasiekiamas dėl tikslingo poveikio konkrečiam patogenezės taikiniui. Veikimo greitis ir dozės priklausomybė yra universalūs reikalavimai vaistams, naudojamiems intensyviosios terapijos skyriuje. Gydymo poveikis būtinas per kelias dienas, o ne 2–3 savaites po jo pabaigos. Terapijos veiksmingumo rodikliu, be bendro klinikinio būklės sunkumo įvertinimo (APACHE, SOFA skalės ir kt.), laikomi patogenetinio ryšio pokyčiai, kurie yra pagrindinis imunokorekcijos poveikis. Šie pokyčiai diagnozuojami naudojant turimus laboratorinius tyrimų metodus.

Lentelėje pateiktos galimos sisteminio uždegimo pagrindinių patofiziologinių aspektų korekcijos kryptys kritinėmis sąlygomis ir sepsiu.

Galimos sisteminio uždegimo pagrindinių patofiziologinių aspektų korekcijos kryptys kritinėmis būklėmis ir sepsiu

Tikslas	Agentas	Veikimo mechanizmas
Endotoksinas	Monokloniniai antikūnai prieš endotoksiną	Opsonizacija
LPS-LPS surišančio baltymo kompleksas	Antikūnai prieš L PS	LPS sukeltos makrofagų aktyvacijos sumažinimas
TNF	Monokloniniai antikūnai prieš TNF tirpų receptorių prieš TNF	TNF surišimas ir inaktyvavimas
IL-1	IL-1 receptorių antagonistas	Konkurencija su IL-1 receptoriumi
Citokinai	Gliukokortikoidai, pentoksifilinas	Citokinų sintezės blokada
Trombocitus aktyvuojantis faktorius	Trombocitus aktyvuojančio faktoriaus antagonistas, fosfolipazės A2 inhibitorius, trombocitus aktyvuojančio faktoriaus acetilhidrolazė	Konkurencija su PAF receptoriumi, PAF ir leukotrienų kiekio sumažėjimas
Tromboksanas	Ketokonazolas	Tromboksano sintezės slopinimas
NО	NO sintezės inhibitorius	NO sintezės slopinimas
Laisvieji radikalai	Acetilcisteinas, natrio selenitas, vitaminai C ir E, katalazė, superoksido dismutazė	Laisvųjų radikalų emisijos inaktyvavimas ir sumažinimas
Arachidono rūgšties metabolitai	Indometacinas, ibuprofenas, leukotrieno receptorių antagonistas	Ciklo- ir lipoksigenazės takų slopinimas, prostaglandinų receptorių blokada
Krešėjimo sistema	Antitrombinas III, aktyvuotas baltymas C	Antikoaguliantai, trombocitų aktyvacijos sumažėjimas, uždegimą skatinančių citokinų kiekio sumažėjimas, poveikis neutrofilams
Citokinų tinklo humoralinis imunitetas	Interferonas-y, granulocitų kolonijas stimuliuojantis faktorius, imunoglobulinas	Antikūnų trūkumo atstatymas, neutrofilų aktyvumo atstatymas, uždegimą skatinančių citokinų koncentracijos sumažėjimas

Šiuo metu atliekami klinikiniai imunoterapijos taikymo sunkių infekcijų ir kritinių būklių atvejais tyrimai. Laikoma, kad praturtinto imunoglobulino (pentaglobino) ir aktyvuoto baltymo C [aktyvuoto drotrekogino alfa (zigris)] veiksmingumas yra įrodytas. Jų veikimas susijęs su imunodeficito pakeitimu humoraliniame imunitete (pentaglobinas) ir krešėjimo sistemoje [aktyvuoto drotrekogino alfa (zigris)] – tiesioginiu imunoterapiniu poveikiu. Šie vaistai taip pat turi imunomoduliacinį poveikį citokinų tinklui, nespecifiniam ir ląsteliniam imunitetui. Klinikiniais tyrimais įrodytas praturtinto imunoglobulino (5 ml/kg, 28 ml/val., 3 dienas iš eilės) veiksmingumas esant neutropenijai, imunologinei anergijai, naujagimių sepsiui, siekiant išvengti kritinių būklių polineuropatijos. Aktyvuotas baltymas C [24 mcg/(kg/val.), kaip nuolatinė infuzija, 96 val.] yra veiksmingas esant sunkiam sepsiui.

Interferonas-y atkuria makrofagų HLA-DR raišką ir TNF gamybą. Antikūnų prieš aktyvuotą komplementą (C5a) naudojimas sumažina bakteremijos dažnį, apsaugo nuo apoptozės ir padidina išgyvenamumą. Antikūnų prieš makrofagų migraciją slopinantį faktorių naudojimas apsaugo žiurkes nuo peritonito. Azoto oksidas yra endogeninis vazodilatatorius, kurį KGO sintetazė sintetina iš L-arginino. Jo hiperprodukcija sukelia hipotenziją ir miokardo depresiją septinio šoko metu, o inhibitorių (KT-metil-L-arginino) vartojimas atkuria kraujospūdį. Neutrofilų aktyvacijos ir degranuliacijos metu susidaro daug laisvųjų radikalų, kurie sisteminio uždegimo metu pažeidžia audinius. Tiriamos endogeninių antioksidantų (katalazės ir superoksido dismutazės) galimybės neutralizuoti laisvuosius radikalus sepsyje.

Lentelėje apibendrinti daugiacentrių, dvigubai aklų, placebu kontroliuojamų, atsitiktinių imčių tyrimų, skirtų imunokorekcinės terapijos veiksmingumui sepsio ir MOF atveju, rezultatai.

Daugiacentrių, dvigubai aklų, placebu kontroliuojamų, atsitiktinių imčių tyrimų, skirtų imunokorekcinės terapijos veiksmingumui sepsio ir MOF atveju, rezultatai

Paruošimas	Tyrimo rezultatas	Autorius, data
Granulocitų kolonijas stimuliuojantis faktorius (filgrastimas)	Nesumažina 28 dienų mirtingumo	Rott RK, 2003 m.
Antikūnai prieš endotoksiną (E 5)	Nesumažina mirtingumo pacientams, kuriems nėra šoko	Kaulas RC, 1995
Antikūnai prieš bendrą enterobakterijų endotoksiną	Nesumažinkite mirtingumo	Albertsono technikos universitetas, 2003 m.
Pentoksifilinas	Mirtingumo sumažėjimas – 100 naujagimių	Lauterbach R., 1999
Gliukokortikoidai	Naudokite „mažas dozes“ Hemodinamikos stabilizavimas	Appape D, 2002, Keh D, 2003
IL-1 receptorių antagonistas	Nesumažina mirtingumo	Opal SM 1997
Antikūnai prieš TNF	Nesumažina 28 dienų mirtingumo	Abraham E. 1997, 1998
PAF receptorių antagonistas	Nesumažina mirtingumo	Dhamaut JF 1998
COX inhibitoriai	Nesumažinkite mirtingumo	Zen IF, 1997 m.
Antitrombinas III	Nesumažina mirtingumo	Warren BL 2001
Ketokonazolas	Nesumažina mirtingumo	ARDS tinklas, 2000 m.
Imunoglobulinai (G+M)	Žymiai sumažinti mirtingumą	Alejandria MM 2002
Aktyvuotas baltymas C	Sumažina mirtingumą	Bernardas GR, 2004 m.
Interferono-γ antikūnai prieš C5a antikūnai prieš FUM inhibitorius Nėra antioksidantų	Veiksmingas gyvūnų modeliuose	Hotchkiss RS 2003

Tiriant kritinių būklių patogenezę ir suprantant imuninės sistemos vaidmenį šiuose procesuose, bus sukurti imunodeficito diagnozavimo kriterijai PON kontekste ir pasiūlyti veiksmingi vaistai jo korekcijai.