Lėtinė uždegiminė demielinizuojanti polineuropatija

Lėtinė uždegiminė demielinizuojanti polineuropatija (LUDP) yra simetrinė polineuropatija arba poliradikuloneuropatija, pasireiškianti raumenų silpnumu, sumažėjusiu jautrumu ir parestezija.

Lėtinė uždegiminė demielinizuojanti polineuropatija vaikystėje yra gana reta. Viename tyrime aprašyti 13 pacientų nuo 1,5 iki 16 metų amžiaus, iš kurių 3 (23 %) sirgo monofazine eiga, 4 (30 %) – vienu epizodu, o 6 (46 %) – daugybiniais paūmėjimais. Vaikams simptomų atsiradimą retai lydi infekcijos, simptomai dažnai būna laipsniški, o pirmasis pasireiškimas dažnai pasireiškia eisenos pokyčiais.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Pathogenesis

Kaip ir Guillain-Barré sindromo atveju, šaknų ir proksimalinių nervų uždegimas ir demielinizacija rodo, kad ligos eigą ir patologinius pokyčius geriausiai paaiškina imuninių procesų serija. Šiuo atžvilgiu svarbūs gali būti T ir B limfocitai, specifiniai antikūnai prieš nervinius antigenus, aktyvuoti makrofagai, citokinai (pvz., TNF-α) ir komplemento komponentai. Tačiau sergant lėtine uždegimine demielinizuojančia polineuropatija, imunologinė kaskada yra dar mažiau suprantama nei sergant Guillain-Barré sindromu. Ypač neaišku, kokie konkretūs imunologiniai mechanizmai yra atsakingi už ilgesnę eigą ir mažesnį savaiminių remisijų dažnį sergant LUDP, palyginti su Guillain-Barré sindromu. Ieškant atsakymo į šį klausimą, galima atrasti, kad Guillain-Barré sindromas ir lėtinė uždegiminė demielinizuojanti polineuropatija yra to paties proceso ūminiai ir lėtiniai variantai, besiskiriantys kai kuriais specifiniais imuniniais mechanizmais.

Eksperimentinis alerginis neuritas (EAN) įrodo imuninių mechanizmų svarbą lėtinės uždegiminės demielinizuojančios polineuropatijos patogenezėje ir galimą ryšį tarp ūminės ir lėtinės uždegiminės demielinizuojančios poliradikuloneuropatijos. Triušiams, imunizuotiems vienkartine didele periferinio mielino doze, išsivysto eksperimentinis alerginis neuritas, pasireiškiantis lėtine progresuojančia arba recidyvuojančia eiga. Klinikinės, elektrofiziologinės ir patomorfologinės šios būklės charakteristikos yra panašios į CIDP žmonėms. Nors antimielino antikūnai buvo nustatyti, specifinių T ląstelių atsakų, nukreiptų prieš juos, nenustatyta. Mielino arba mielino baltymų P2 ir P0 skyrimas Lewis žiurkėms sukelia ūmesnį EAN variantą, kuris gali būti perduotas singeniniams gyvūnams naudojant antigenui (P2 ir P0) specifines T ląsteles. Humoraliniai mechanizmai taip pat gali būti svarbūs, jei antikūnai gali prasiskverbti pro kraujo ir nervų barjerą. Kraujo ir nervų barjerą galima eksperimentiškai sutrikdyti įvedant ovalbuminui specifinius aktyvuotus T limfocitus, po to į neuroną suleidžiant ovalbuminą. Po to seka endoneuralinė periveninė uždegiminė T limfocitų ir makrofagų infiltracija, dėl kurios išsivysto laidumo blokada ir lengva demielinizacija, kurią galima žymiai sustiprinti kartu skiriant antimielininius imunoglobulinus. Taigi, šiame eksperimentiniame modelyje T limfocitai kaupiasi periferiniuose nervuose, keičia kraujo ir nervo barjero pralaidumą ir kartu su antimielininiais antikūnais sukelia pirminę demielinizaciją, o jų poveikis priklauso nuo dozės.

Imuninės atakos elementai, dėl kurių žmonėms išsivysto lėtinė uždegiminė demielinizuojanti polineuropatija, nėra taip gerai žinomi kaip Guillain-Barré sindromo ar eksperimentinių modelių atveju. Atliekant pacientų, sergančių LUDP, galvos nervo biopsiją, CD3 ⁺ T limfocitų infiltracija nustatyta 10 iš 13 atvejų, o T ląstelės epineuriuje rastos 11 iš 13 atvejų. Be to, dažnai aptinkamos endoneurinės perivaskulinės CD68 ⁺ makrofagų sankaupos. Skirtingai nuo Guillain-Barré sindromo, sergant lėtine uždegimine demielinizuojančia polineuropatija, smegenų skysčio citokinų kiekis ir serumo TNF-α kiekis nėra padidėję.

Dominuojančios cirkuliuojančių antikūnų grupės buvimas ir vaidmuo lėtinės uždegiminės demielinizuojančios polineuropatijos atveju buvo mažiau ištirtas nei Guillain-Barré sindromo atveju. Antikūnai prieš GM1 gangliozidą, kurie priklauso IgM, aptinkami tik 15 % pacientų, sergančių LUDP, o IgG antikūnai prieš GM1 nebuvo aptikti nė vienam pacientui. Be to, tik 10 % pacientų, sergančių LUDP, turi serologinių C. jejuni infekcijos įrodymų. IgG ir IgM antikūnai prieš kitus gangliozidus, chondroitino sulfatą, sulfatidus ar mielino baltymus buvo aptikti mažiau nei 10 % atvejų. IgM monokloniniai antikūnai, kurie prisijungė prie žmogaus smegenų tubulino, buvo aptikti keliems pacientams, kuriems buvo lėtai progresuojanti eiga ir elektrofiziologiniai demielinizacijos požymiai. Tačiau didesnėje pacientų, sergančių LUDP, serijoje antikūnai prieš beta-tubuliną imunoblotavimo būdu buvo aptikti tik 10,5 % atvejų. Taigi, skirtingai nei Guillain-Barré sindromo atveju, lėtinė uždegiminė demielinizuojanti polineuropatija nėra susijusi su jokiomis specifinėmis infekcijomis ar padidėjusiais antikūnų prieš mielino autoantigenus ar gliukokonjugatus titrais. Reikalingi papildomi tyrimai, siekiant nustatyti veiksnius, provokuojančius lėtinės uždegiminės demielinizuojančios polineuropatijos vystymąsi, ir nustatyti patogeninių reakcijų, lemiančių ligos vystymąsi, seką.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Simptomai lėtinė uždegiminė demielinizuojanti polineuropatija

Paprastai simptomai stiprėja mažiausiai 2 mėnesius, galimi tolygiai progresuojantys, laipsniškai progresuojantys arba recidyvuojantys eigos variantai. Kai kuriems pacientams simptomai gali stiprėti iki mirties, o kitiems – nepastovus kursas su daugkartiniais paūmėjimais ir remisijomis per ilgą laiką. Gali būti stebimas tiek proksimalinių, tiek distalinių raumenų silpnumas. Sausgyslių refleksai susilpnėja arba išnyksta. Galvinių nervų, tokių kaip akies judinamasis, trochlearinis ir atitraukiamasis, pažeidimas yra retas, bet įmanomas.

Vieno tyrimo, kuriame dalyvavo 67 pacientai, atitikę klinikinius ir elektrofiziologinius lėtinės uždegiminės demielinizuojančios polineuropatijos kriterijus, metu 51 % jų turėjo tam tikrų nukrypimų nuo klasikinio lėtinės uždegiminės demielinizuojančios polineuropatijos vaizdo, įskaitant 10 % grynai motorinių sutrikimų, 12 % sensorinės ataksijos sindromą, 9 % daugybinio mononeurito vaizdą, 4 % paraplegijos sindromą ir 16 % recidyvuojančią eigą su pasikartojančiais epizodais, panašiais į Guillain-Barré sindromą. Toje pačioje serijoje 42 % pacientų pasireiškė skausmo sindromas, kuris yra dažnesnis nei ankstesnių stebėjimų metu. Pacientams, sergantiems cukriniu diabetu, gali išsivystyti progresuojanti, vidutinio sunkumo, daugiausia motorinė polineuropatija, apimanti apatines galūnes, kuri atitinka tiek elektrofiziologinius, tiek klinikinius lėtinės uždegiminės demielinizuojančios polineuropatijos kriterijus.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Diagnostika lėtinė uždegiminė demielinizuojanti polineuropatija

Lėtinės uždegiminės demielinizuojančios polineuropatijos, tokios kaip Guillain-Barré sindromo, atveju didelę diagnostinę vertę turi EMG, nervų laidumo greičio matavimai ir smegenų skysčio tyrimas. Biocheminiai kraujo tyrimai padeda atmesti metabolines polineuropatijas, kurios gali pasireikšti panašiai (pavyzdžiui, polineuropatijos sergant cukriniu diabetu, uremija, kepenų pažeidimu ir hipotiroze). Taip pat svarbu atmesti polineuropatijas, susijusias su ŽIV infekcija ir Laimo liga. Baltymų elektroforezė padeda atmesti monokloninę gamaopatiją, kuri gali pasireikšti sergant mieloma arba nežinomos kilmės monoklonine gamaopatija. Monokloninės gamaopatijos nustatymas yra indikacija ieškoti osteosklerozinės mielomos arba izoliuotos plazmacitomos naudojant kaulų rentgenografiją. Be to, šiuo atveju taip pat būtina ištirti šlapimą dėl monokloninių baltymų, o kartais atlikti kaulų čiulpų tyrimą.

EMG atskleidžia motorinių vienetų potencialų pokyčius, būdingus denervacijai ir įvairaus laipsnio virpėjimui, priklausomai nuo pažeidimo trukmės ir sunkumo. Viršutinių ir apatinių galūnių motorinių ir sensorinių skaidulų laidumo greitis paprastai sulėtėja daugiau nei 20 % (jei demielinizacijos procesas neapsiriboja stuburo nervų šaknimis ir proksimaliniais nervais). Gali būti aptikti įvairaus laipsnio laidumo blokai ir bendro raumens veikimo potencialo arba nervinių skaidulų veikimo potencialų dispersija laike. Sergant šia liga, distalinės latencijos paprastai pailgėja. Proksimaliniuose nervų segmentuose laidumo greitis sulėtėja labiau nei distaliniuose segmentuose. Elektrofiziologinis dalinio laidumo bloko kriterijus sergant lėtine uždegimine demielinizuojančia polineuropatija yra daugiau nei 20 % bendro raumens veikimo potencialo amplitudės sumažėjimas proksimalinio nervo stimuliacijos metu, palyginti su distaline stimuliacija (pvz., alkūnės ir rankos sąnaryje). Daugiažidininė motorinė neuropatija laikoma atskira liga, nesusijusia su LUDP. Tačiau dalinių laidumo blokų buvimas motorinėse skaidulose sergant lėtine uždegimine demielinizuojančia polineuropatija rodo tam tikrą klinikinių ir elektrofiziologinių duomenų sutapimą sergant daugiažidinine motorine neuropatija ir lėtine uždegimine demielinizuojančia polineuropatija.

Tiriant smegenų skystį, baltymų kiekis paprastai viršija 0,6 g/l, citozė išlieka normali (ne daugiau kaip 5 ląstelės). Gali padidėti vietinė IgG sintezė. Taip pat galimas Q albumino kiekio padidėjimas, rodantis hematoneuroninio arba hematoencefalinio barjero pažeidimą.

Suralinio nervo biopsija gali turėti tam tikrą diagnostinę vertę, atskleisdama uždegimo ir demielinizacijos požymius, o kartais ir ryškų mielino dangalo patinimą. Nervų skaidulų tyrimas gali atskleisti segmentinės demielinizacijos požymius, tačiau kai kuriais atvejais vyrauja aksonų degeneracija.

Pastaraisiais metais pasirodė nemažai pranešimų apie MRT gebėjimą aptikti vykstančio uždegiminio proceso požymius sergant lėtine uždegimine demielinizuojančia polineuropatija. Žasto rezginio MRT rodo simetrišką signalo intensyvumo padidėjimą T2 svertiniuose vaizduose. Juosmens-kryžkaulio srities MRT taip pat galima aptikti staigų arklio uodegos šaknų sustorėjimą. Be to, sergant LUDP, galimas nervinių kamienų sustorėjimas, padidėjus signalo intensyvumui protonų tankio ir T2 režimuose elektrofiziologiškai nustatytose demielinizacijos zonose. Įdomu tai, kad pagerėjus klinikai, pažeidimai nustoja kaupti kontrastinę medžiagą po gadolinio vartojimo. Tai rodo, kad židininiai laidumo sutrikimai gali atitikti uždegiminių pažeidimų zonas, kuriose pažeistas hematoneuroninis barjeras.

[ 15 ]

Gydymas lėtinė uždegiminė demielinizuojanti polineuropatija

Imunosupresinis gydymas išlieka vienu pagrindinių lėtinės uždegiminės demielinizuojančios polineuropatijos gydymo metodų. Iki šiol kortikosteroidai buvo laikomi pasirinkimo vaistais. Jų veiksmingumas įrodytas atsitiktinių imčių kontroliuojamuose tyrimuose. Gydymas prednizolonu paprastai pradedamas nuo 60–80 mg/parą dozės, kurią pacientas vartoja vieną kartą ryte 8 savaites, po to lėtai mažinama dozė po 10 mg per mėnesį ir galiausiai pereinama prie vaisto vartojimo kas antrą dieną. Raumenų jėgos padidėjimas paprastai prasideda po kelių gydymo mėnesių ir tęsiasi 6–8 mėnesius, iki to laiko pasiekdamas maksimalią įmanomą vertę. Sumažinus dozę arba nutraukus kortikosteroidų vartojimą, galimi recidyvai, dėl kurių reikia grįžti prie didesnės vaisto dozės arba taikyti kitą gydymo metodą. Pagrindinė ilgalaikio kortikosteroidų vartojimo problema yra svorio padidėjimas, Kušingo sindromo požymių atsiradimas, arterinė hipertenzija, sumažėjęs gliukozės tolerancija, sujaudinimas ar dirglumas, nemiga, osteoporozė, šlaunikaulio kaklo aseptinė nekrozė, katarakta. Šis šalutinis poveikis gali būti labai reikšminga klinikinė problema, ypač jei vaistą reikia vartoti didelėmis dozėmis. Kartais jie verčia pereiti prie kito gydymo metodo.

Taip pat įrodyta, kad plazmaferezė yra veiksminga gydant lėtinę uždegiminę demielinizuojančią polineuropatiją. Ankstyvajame perspektyviniame, dvigubai aklame, kontroliuojamame tyrime plazmaferezė reikšmingai pagerino maždaug trečdalį pacientų, sergančių LUDP. Neseniai atliktame dvigubai aklame tyrime 18 anksčiau negydytų pacientų buvo atsitiktinai suskirstyti į dvi grupes: vienai grupei per 4 savaites buvo atlikta 10 plazmaferezės seansų, o kitai grupei buvo atlikta placebu. Rezultatai parodė, kad plazmaferezė reikšmingai pagerino visus įvertintus parametrus 80 % pacientų. Baigus plazmaferezės kursą, 66 % pacientų liga atsinaujino, o atnaujinus plazmaferezę atviros procedūros būdu, liga išnyko. Tačiau buvo pastebėta, kad norint stabilizuoti poveikį, būtina taikyti imunosupresinį gydymą. Prednizolonas buvo veiksmingas pacientams, kurie nereagavo į plazmaferezės gydymą. Taigi pateikti duomenys rodo plazmaferezės veiksmingumą gydant lėtinę uždegiminę demielinizuojančią polineuropatiją. Tačiau tai brangus gydymo metodas, kuriam reikalingos kelios procedūros, taikomos atskirai arba kartu su imunosupresiniais vaistais, tokiais kaip prednizolonas. Kadangi nėra kontroliuojamų tyrimų, kurie leistų nustatyti optimalų plazmaferezės seansų dažnį, kai ji taikoma atskirai arba kartu su prednizolonu, empiriškai buvo sukurtos įvairios schemos. Kai kurie autoriai rekomenduoja iš pradžių atlikti 2–3 plazmaferezės seansus per savaitę 6 savaites, kiti – 2 plazmaferezės seansus per savaitę 3 savaites, o vėliau – 1 seansą per savaitę dar 3 savaites. Pagerėjus klinikiniams ir elektrofiziologiniams duomenims, gydymą galima nutraukti, o pacientą apžiūrėti kartą per 1–2 savaites. Kartais rekomenduojama gydymo nenutraukti, o tęsti plazmaferezės seansus, bet rečiau. Jei pagerėjimas pasiekiamas, bet jam palaikyti reikia dažnų plazmaferezės seansų, papildomai vartojant 50 mg prednizolono per parą, plazmaferezės poreikis gali sumažėti. Vėliau plazmaferezės seansų dažnį galima sumažinti ir prednizoloną galima skirti kas antrą dieną. Jei plazmaferezė neefektyvi, reikėtų apsvarstyti alternatyvius imunosupresinius vaistus.

Klinikinių tyrimų metu įrodyta, kad intraveninis imunoglobulinas lėtinės uždegiminės demielinizuojančios polineuropatijos atveju yra toks pat veiksmingas kaip plazmaferezė. Dvigubai aklame, placebu kontroliuojamame, perspektyviniame, kryžminiame tyrime 25 pacientams 5 dienas iš eilės buvo nuosekliai skiriamas imunoglobulinas (400 mg/kg) arba placebas. Visi įvertinti parametrai vartojant imunoglobuliną buvo žymiai geresni nei vartojant placebą. Taip pat pastebėta, kad imunoglobulino poveikis buvo didesnis pacientams, kurių ligos trukmė buvo ne ilgesnė kaip 1 metai. 10 pacientų, sergančių pasikartojančia lėtine uždegimine demielinizuojančia polineuropatija, kurie reagavo į imunoglobuliną, regėjimo pagerėjimas truko vidutiniškai apie 6 savaites. Šiuo atveju poveikis išliko ir stabilizavosi visiems 10 pacientų, taikant pulsinę terapiją imunoglobulinu, kuris buvo skiriamas 1 g/kg doze. Taigi, imunoglobulino veiksmingumas lėtinės uždegiminės demielinizuojančios polineuropatijos atveju yra maždaug toks pat kaip plazmaferezės. Kaip jau minėta, imunoglobulinas yra brangus vaistas, tačiau jo šalutinis poveikis yra gana lengvas. Viename tyrime bandyta palyginti visus tris gydymo metodus 67 pacientams, sergantiems LUDP. Tai parodė, kad plazmaferezė, intraveninis imunoglobulinas ir kortikosteroidai pagerino būklę maždaug tokiu pačiu dažniu, tačiau didesnis funkcinis pagerėjimas buvo pastebėtas taikant plazmaferezę. Iš 26 pacientų, kuriems pradinis gydymas nepadėjo, 9 pacientai (35 %) pastebėjo pagerėjimą taikius alternatyvų gydymo metodą, o iš 11, kuriems reikėjo trečiojo gydymo metodo, pagerėjo tik 3 pacientai (27 %). Apskritai 66 % šios serijos pacientų teigiamai reagavo į vieną iš trijų pagrindinių lėtinės uždegiminės demielinizuojančios polineuropatijos gydymo metodų. Kaip ir Guillain-Barré sindromo atveju, reikia įvertinti skirtingų trijų pagrindinių gydymo būdų derinių veiksmingumą perspektyviame kontroliuojamame klinikiniame tyrime.