Psoriaze sergančių pacientų endotelio disfunkcija ir statinai

Psoriazė yra viena svarbiausių šiuolaikinės dermatologijos medicininių ir socialinių problemų. Šios ligos reikšmę lemia didelis populiacijos dažnis (2–3 %), sisteminės apraiškos, atsparumas tradicinei terapijai ir reikšmingas pacientų gyvenimo kokybės sumažėjimas.

Psoriazė yra lėtinė, pasikartojanti daugiafaktorinė dermatozė, kuriai būdinga epidermio ląstelių hiperproliferacija ir diferenciacijos sutrikimas, uždegiminė reakcija dermoje. Ligai būdingas dažnas sąnarių pažeidimas ir galimas kitų organų (širdies ir kraujagyslių, akių, žarnyno, inkstų) įsitraukimas į patologinį procesą. Didelį dėmesį šiai ligai lemia ne tik didelė dermatozių dalis tarp kitų odos ligų, bet ir padidėjęs sergamumas, dažnesni sunkios eigos atvejai, jaunų žmonių paūmėjimas, ankstyva pacientų negalia.

Šiuo metu psoriazė laikoma imuninio tarpininkavimo sukelta uždegimine odos liga. Imunologiniai vystymosi mechanizmai yra Th-1 tipo, o ląstelinį atsaką lydi interferono (IFN) γ, naviko nekrozės faktoriaus (TNF) α ekspresija, interleukinų (IL) 1, 2, 6, 8, 17 ir kt. gamyba.

Pacientams, sergantiems įvairiomis imuninio tarpininkavimo ligomis, įskaitant psoriazę, yra didelė rizika susirgti „sisteminėmis“ gretutinėmis ligomis, tokiomis kaip širdies ir kraujagyslių ligos (ŠKL), nutukimas, diabetas, limfoma, išsėtinė sklerozė. Beveik pusė vyresnių nei 65 metų psoriaze sergančių pacientų serga 2–3 gretutinėmis ligomis. Sergant psoriaze, gretutinės širdies ir kraujagyslių ligos yra dažnesnės nei bendrojoje populiacijoje (beveik 39 % pacientų) – arterinė hipertenzija (1,5 karto dažniau), išeminė širdies liga ir kt. 14 % jaunų pacientų, sergančių psoriaze, fiksuojama gretutinė širdies ir kraujagyslių patologija, pasireiškianti įvairiais ritmo sutrikimais, nedidelėmis širdies anomalijomis (mitralinio vožtuvo prolapsu, nenormaliai išsidėsčiusiomis chordoms), arterine hipertenzija.

Didelėje širdies ir kraujagyslių ligų (ŠKL) paplitimo studijoje buvo išnagrinėta 130 000 psoriaze sergančių pacientų ligos istorijų. Sergant sunkia psoriaze, arterinė hipertenzija nustatyta 20 % (kontrolinėje grupėje – 11,9 %), cukrinis diabetas – 7,1 % (kontrolinėje grupėje – 3,3 %), nutukimas – 20,7 % (kontrolinėje grupėje – 13,2 %), hiperlipidemija – 6 % pacientų (kontrolinėje grupėje – 3,3 %). Sergant psoriaze, pastebimas didesnis rūkančiųjų procentas – 30,1 % (kontrolinėje grupėje – 21,3 %). Lengvesnės dermatozės atveju skirtumai, palyginti su kontroline grupe, buvo mažiau ryškūs, tačiau išliko statistiškai reikšmingi. Panašūs duomenys gauti analizuojant psoriaze sergančius pacientus EXPRESS-II tyrime su infliksimabu. Cukrinio diabeto dažnis buvo 9,9 %, arterinės hipertenzijos – 21,1 %, hiperlipidemijos – 18,4 %, o tai žymiai viršija rodiklius bendrojoje populiacijoje. Nustatyti keli padidėjusio arterinio slėgio sergant psoriaze mechanizmai. Pirma, pastebėta didesnė endotelino-1, galingo vazokonstrikcinio faktoriaus, gamyba keratinocituose. Antra, padidėjęs laisvųjų radikalų oksidacijos lygis sergant psoriaze sutrikdo endotelio funkciją ir NO biologinį prieinamumą.

Europos mokslininkai, remdamiesi retrospektyviniais duomenimis, teigia, kad psoriazė yra nepriklausomas miokardo infarkto rizikos veiksnys. Be to, didžiausia miokardo infarkto rizika yra jauniems pacientams, sergantiems sunkiomis psoriazės formomis. Pastebėta, kad jauniems žmonėms, sergantiems psoriaze, mirties nuo ŠKL rizika padidėja 50 %. Tokių pacientų gyvenimo trukmė trumpesnė nei sveikų žmonių: vyrams – 3,5 metų, o moterims – 4,4 metų.

Psoriazę lydi širdies susitraukimų dažnio padidėjimas tiek dieną, tiek naktį pagal Holterio monitoravimą, supraventrikulinė aritmija. Sunkiais psoriazės atvejais išsivysto hiperkoaguliacinė būsena.

Trombocitai prilimpa prie aktyvuotų endotelio ląstelių, išskiria daugybę uždegimą skatinančių citokinų, sudarydami pagrindą ankstyvam aterosklerozinės plokštelės susidarymui sergant psoriaze.

Daroma prielaida, kad gretutinių ligų išsivystymas greičiausiai grindžiamas bendra susijusių ligų patogeneze ir nepriklauso nuo ekonominių veiksnių, galimybės gauti medicininę priežiūrą ir kt. Uždegimas vaidina pagrindinį vaidmenį daugelio lėtinių uždegiminių sisteminių ligų, įskaitant psoriazę, reumatoidinį artritą, sisteminę raudonąją vilkligę, patogenezėje ir aterosklerozės vystymesi. Šiuolaikinėje psoriazės doktrinoje reikšmingas patogenezinis vaidmuo skiriamas lėtiniam uždegimui, kuris kartu su imunopatologiniu patogenetiniu „komponentu“ (imunopatologiniu uždegimo pobūdžiu) sukelia medžiagų apykaitos ir kraujagyslių sutrikimus.

Remiantis klinikiniais tyrimais, pati psoriazė gali būti aterosklerozės rizikos veiksnys, o tai atitinka gerai žinomą idėją apie lėtinio sisteminio uždegimo vaidmenį ligų vystymesi. Klinikiniai ir eksperimentiniai tyrimai parodė, kad pagrindinį vaidmenį aterosklerozės ir psoriazės vystymesi daugiausia atlieka tie patys citokinai (IL-1, -6, TNF α ir kt.). Psoriazės ir aterosklerozės ryšio priežastis tebėra mokslinių diskusijų objektas, tačiau esant šioms patologinėms būklėms gali suaktyvėti generalizuotas nespecifinis uždegimas ir pasireikšti endotelio pažeidimas dėl reaktyviųjų laisvųjų radikalų, oksiduotų mažo tankio lipoproteinų (MTL), didelio hidrostatinio slėgio, hiperglikemijos ir kt. Endotelio disfunkcija yra vienas iš universalių daugelio ligų patogenezės mechanizmų, lemiantis pagreitėjusį angiopatijų, aterosklerozės ir kt. vystymąsi.

Literatūroje mažai informacijos apie kraujagyslių endotelio funkcinę būklę sergant psoriaze. Vyrams, sergantiems psoriaze, nustatytas padidėjęs von Willebrando faktoriaus, endotelio I, aktyvumas, ypač išplitusio proceso metu ir kartu su metaboliniu sindromu. Endotelio disfunkcija pacientams, sergantiems psoriaze ir arterine hipertenzija, greičiausiai atsiranda dėl L-arginino oksidacinio metabolizmo aktyvumo sutrikimo ir pasireiškia NO biologinio prieinamumo sumažėjimu ir dideliu jo inaktyvacijos lygiu, oksidacinio streso būsena ir antioksidacinės būsenos sutrikimu. Pacientams, sergantiems psoriaze, ultragarso tyrimais nustatyta sutrikusi endotelio funkcija, intima-media sluoksnis sustorėjęs, palyginti su sveikais asmenimis, todėl psoriazę galima laikyti nepriklausomu subklinikinės aterosklerozės veiksniu.

Endotelio pažeidimas gali atsirasti dėl įvairių veiksnių, įskaitant padidėjusį homocisteino, MTL kiekį, atsparumą insulinui ir kt., jų lygis koreliuoja su endotelio disfunkcija. Sukaupti klinikiniai ir statistiniai tyrimų duomenys patvirtina lipidų apykaitos sutrikimų, būdingų aterosklerozės procesui, faktus. IIb tipo dislipidemija, kuri buvo derinama su sunkia psoriazės forma, nustatyta 72,3 % pacientų, sergančių psoriaze, o su širdies ir kraujagyslių ligomis – 60 % pacientų. Vyrams, sergantiems psoriaze ir kartu esant arterinei hipertenzijai, pastebėtas aterogeninis serumo profilis. Pagrindiniai aterogenezės mechanizmai yra pasikartojantis endotelio pažeidimas (mechaninis spaudimas kraujagyslių sienelėms sergant arterine hipertenzija ir kt.) ir padidėjęs židininis plazmos lipoproteinų antplūdis.

Remiantis kai kurių endotelį pažeidžiančių veiksnių ir medžiagų, kuriomis endotelis reguliuoja kraujagyslių augimą, kiekio kraujo serume tyrimu, nustatėme endotelio disfunkciją pacientams, sergantiems paprastąja psoriaze. Vienas iš daugelio biocheminių žymenų, skirtų nustatyti endotelio disfunkciją, yra C reaktyvusis baltymas (CRB). Pacientams, sergantiems psoriaze, nustatytas reikšmingas kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus (VEGF) kiekio padidėjimas kraujyje. 83,9 % pacientų VEGF lygis viršijo 200 pg/ml (daugiau nei 3 kartus, palyginti su kontroline grupe). Šio rodiklio pokyčio laipsnis priklausė nuo dermatozės stadijos ir paplitimo, gretutinės (širdies ir kraujagyslių) patologijos buvimo, lipidų apykaitos sutrikimų. Pacientams, sergantiems paprasta psoriaze, pastebėtas reikšmingas CRP kiekio padidėjimas. Nustatyta tiesioginė koreliacija tarp CRP lygio ir PASI indekso. Tyrimai, skirti kraujo serumo lipidų spektro parametrams, leido nustatyti lipidų apykaitos sutrikimus 68 % pacientų, patikimus bendrojo cholesterolio, MTL-C, LMTL-C ir TG skirtumus pacientams iki 45 metų ir vyresniems, palyginti su sveikais asmenimis (p < 0,05). Hipercholesterolemija nustatyta 30,8 % pacientų iki 45 metų ir 75,0 % pacientų, vyresnių nei 45 metų. 68 % pacientų MTL-C lygis buvo didesnis už normalų, o hipertrigliceridemija – daugumai tiriamųjų. DTL-C kiekis buvo mažesnis nei sveikų asmenų 56 % atvejų, dažniau pacientams, vyresniems nei 45 metų.

Psoriaze sergančio paciento gydymo pasirinkimas paprastai priklauso nuo ligos sunkumo. Remiantis kai kuriais skaičiavimais, vietinis gydymas yra veiksmingas 60–75 % pacientų, tačiau išplitusios psoriazės atveju būtina papildomai taikyti fototerapiją, sisteminį gydymą arba abiejų derinį. Visi sisteminiai psoriazės gydymo metodai yra skirti trumpiems kursams dėl didelio spektro kliniškai reikšmingų vartojamų vaistų šalutinių poveikių. Sisteminė terapija neleidžia ilgai kontroliuoti ligos eigos; pacientai, sergantys sunkiomis psoriazės formomis, dažnai nusivilia mažu gydymo veiksmingumu. Būtina atkreipti dėmesį į sisteminės psoriazės terapijos (citostatikų) poveikį kraujagyslių endotelio būklei ir atitinkamai padidėjusią širdies ir kraujagyslių komplikacijų riziką. Taigi, gydymas metotreksatu, kartu su hepatotoksiniu poveikiu, yra lydimas reikšmingo homocisteino, vieno iš širdies ir kraujagyslių ligų rizikos žymenų, lygio padidėjimo. Acitretino terapijai taip pat būdingi neigiami lipidų apykaitos pokyčiai. Ciklosporinas turi nefrotoksinį poveikį, sukelia medžiagų apykaitos sutrikimus hipertrigliceridemijos ir hipercholesterolemijos pavidalu. Pastaraisiais metais vis daugiau dėmesio skiriama HMG-KoA reduktazės inhibitorių – statinų – vartojimui sergant įvairiomis lėtinėmis uždegiminėmis ligomis. Sergant reumatoidiniu artritu nustatytas palankus ryšys tarp statinų (simvastatino, atorvastatino) vartojimo, ligos aktyvumo ir uždegimo žymenų – CRP, IL-6 ir kt. – kiekio. Manoma, kad statinai, kurie yra lipidų kiekį mažinantys vaistai, turi ir nemažai papildomų nelipidinių, pleiotropinių poveikių ir gali būti vartojami pacientams, sergantiems lėtinėmis uždegiminėmis odos ligomis (ribota sklerodermija, lėtinė raudonoji vilkligė). Organinis statinų poveikis – pagerėjusi endotelio funkcija, sumažėjęs uždegimo žymenų kiekis, audinių irimas – išsivysto daug greičiau nei sumažėja trigliceridų kiekis kraujyje. Sergant lėtinėmis uždegiminėmis odos ligomis, vienas svarbiausių statinų veikimo mechanizmų įgyvendinimo veiksnių yra jų imunomoduliacinės savybės. Statinai turi savybę sumažinti įvairių molekulių ekspresiją ir veikimą leukocitų paviršiuje, geba blokuoti neutrofilų transendotelinę migraciją ir chemotaksį, kai kurių uždegimą skatinančių citokinų, tokių kaip TNF a, INF y, sekreciją.

2007 m. buvo pateikti pirmojo simvastatino tyrimo, atlikto su psoriaze sergančiais pacientais, rezultatai. 7 pacientų gydymas simvastatinu 8 savaites lėmė patikimą PASI indekso sumažėjimą 47,3 %, taip pat gyvenimo kokybės pagerėjimą pagal DLQJ skalę. 48 pacientų, sergančių išplitusia psoriaze ir arterine hipertenzija, gydymas atorvastatinu kartu su standartiniu gydymu reikšmingai sumažino bendrojo cholesterolio, trigliceridų ir MTL kiekį bei PASI indeksą iki pirmojo gydymo mėnesio pabaigos. Iki šeštojo gydymo mėnesio pastebėtas tolesnis klinikinio poveikio padidėjimas.

Rosuvastatinas yra naujausios kartos statinas, visiškai sintetinis HMG-CoA reduktazės inhibitorius. Vaistas turi ilgiausią pusinės eliminacijos laiką iš visų statinų ir yra vienintelis statinas, kurį minimaliai metabolizuoja citochromo P450 sistema, todėl jo sąveikos su daugeliu vaistų tikimybė yra maža. Ši rozuvastatino savybė palengvina jo vartojimą kaip kompleksinės terapijos dalį pacientams. Rosuvastatino molekulės yra hidrofiliškesnės nei daugumos kitų statinų molekulės, labai selektyvios hepatocitų membranoms ir turi ryškesnį slopinamąjį poveikį MTL-C sintezei nei kiti statinai. Vienas iš pagrindinių rozuvastatino savybių yra jo lipidų kiekį mažinantis veiksmingumas jau vartojant pradinę dozę (10 mg per parą), kuris didėja didinant dozę iki maksimalios. Taip pat nustatyta, kad vaistas gali patikimai padidinti DTL-C kiekį, kuris yra nepriklausomas širdies ir kraujagyslių ligų rizikos žymuo, ir šiuo poveikiu yra pranašesnis už atorvastatiną. Galingą rozuvastatino priešuždegiminį poveikį galima paaiškinti jo gebėjimu patekti į sisteminę kraujotaką labai didelėmis koncentracijomis, tuo tarpu kiti statinai „veikia“ tik kepenyse.

24 pacientų, sergančių dažnine psoriaze ir kurių amžius buvo 47–65 metai, gydymo rozuvastatinu (10 mg doze) patirtis kombinuotoje terapijoje rodo ne tik lipidų kiekį mažinantį, bet ir priešuždegiminį vaisto poveikį iki 4-osios savaitės pabaigos. Gydymo rozuvastatinu metu, palyginti su vertėmis prieš gydymą, nustatytas patikimas VEGF (36,2 %) ir CRP (54,4 %), TC (25,3 %), TG (32,6 %), MTL-C (36,4 %) kiekio sumažėjimas. Pastebėtas patikimas PASI indekso vertės sumažėjimas (nuo 19,3 ± 2,3 iki 11,4 ± 1,1 balo).

Reikėtų pažymėti, kad vartojant rosuvastatiną, nebuvo nustatyta jokių šalutinių poveikių, taip pat kepenų transaminazių, bilirubino ir gliukozės kiekio kraujyje pokyčių.

Taigi, gydymas rozuvastatinu lėmė ne tik aterogeninių lipidų frakcijų ir uždegimo faktorių sumažėjimą, bet ir kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus lygio sumažėjimą. Koreliacijos tarp CRP ir VEGF nebuvimas rodo, kad VEGF sumažėjimas yra tiesioginis vaisto poveikis, o ne poveikis, atsirandantis per poveikį kraujo lipidams ir uždegimo faktoriams. Dabar įrodyta, kad statinų poveikis yra daugialypis – jie teigiamai veikia lipidų spektrą, navikų augimą, slopindami šio proceso vystymąsi, ir turi palankų pleiotropinį poveikį (įskaitant geresnę endotelio funkciją, padidėjusį azoto oksido bioaktyvumą ir galbūt psoriazinių bei aterosklerozinių plokštelių stabilizavimą dėl angiogenezės slopinimo jose). Atsižvelgiant į aukščiau aprašytą statinų poveikį, taip pat į jų vartojimo saugumą, galimybę vartoti per burną ir santykinai mažą kainą, atrodo tikslinga juos vartoti sergant psoriaze.

EI Sarian. Endotelio disfunkcija pacientams, sergantiems psoriaze ir vartojantiems statinus // Tarptautinis medicinos žurnalas - Nr. 3 - 2012

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]