Antimüllerian hormono kiekio įvertinimas diagnozuojant policistinių kiaušidžių sindromą

Policistinių kiaušidžių sindromas (PCOS) apima platų būdingų klinikinių ir biocheminių parametrų spektrą. Ligos formavimosi mechanizmai vis dar nėra iki galo suprantami, tačiau pagrindinis jos bruožas yra sutrikusi folikulogenezė, kai neišsivystė dominuojantis folikulas, dėl to kiaušidės anovuliuoja ir degeneruoja cistine degeneracija. Folikulų augimas nuo pirminės stadijos iki dominuojančio folikulo ovuliacijos išlieka svarbiausia žmogaus reprodukcijos tyrimų dalimi.

Folikulogenezę galima suskirstyti į tris laikotarpius. Pirmuoju nuo hormonų nepriklausomu laikotarpiu susidaro augančių folikulų telkinys, kai pastarieji išauga iš pirminės stadijos į antrinę stadiją. Faktai, lemiantys pirminių folikulų augimo ir diferenciacijos pradžią, dar nėra nustatyti. Tačiau nemažai autorių teigia, kad tai tam tikras intraovarinis nuo hormonų nepriklausomas veiksnys, susijęs su tarpląstelinių kontaktų formavimusi ir folikulų palaikymu ramybės būsenoje. Antruoju folikulogenezės laikotarpiu bazinis folikulų augimas vyksta nuo antrinės stadijos iki didelio antralinio etapo (1-2 mm skersmens). Ši folikulų augimo stadija gali vykti tik esant baziniam hipofizės gonadotropinų, pirmiausia FSH, lygiui ir vadinama hormonams jautria faze. Šiuo metu nustatytas veiksnys, pagal kurį galima spręsti apie hormonams jautrią folikulogenezės fazę. Šis veiksnys yra anti-Miulerio hormonas (AMH), glikoproteinas, priklausantis transformuojančių augimo faktorių p šeimai. Manoma, kad moterų organizme anti-Müllerio hormoną sintetina pre-antrinių ir mažų antrinių folikulų (mažesnių nei 4 mm) granuliuotos ląstelės, be to, jis dalyvauja „ramybės“ būsenos pirminių folikulų perėjime į aktyvaus augimo fazę. Be to, anti-Müllerio hormonas kartu su FSH kontroliuoja naujų folikulų, esančių ankstyvųjų antrinių folikulų stadijoje, atrankos procesą. Kaip žinoma, tiesiogiai išmatuoti pirminių folikulų telkinio neįmanoma, tačiau jų skaičių netiesiogiai atspindi augančių folikulų skaičius. Todėl veiksnys, kurį daugiausia išskiria augantys folikulai, atspindės pirminio telkinio dydį. Taigi, anti-Müllerio hormonas, kurį išskiria augantys folikulai ir kurį galima ištirti kraujo serume, yra kiaušidžių funkcinio aktyvumo žymuo ir diagnostinis folikulų aparato išsaugojimo kriterijus.

Trečiajam, arba nuo hormonų priklausomam, folikulogenezės laikotarpiui būdingas mažų antralinių folikulų telkinio susidarymas ir jų augimas, atranka, dominuojančio folikulo brendimas ir pati ovuliacija. Jei pirmieji du etapai vyksta veikiant intraovariniams veiksniams, nesant gonadotropinų, tai paskutinį etapą tiesiogiai reguliuoja hipofizė. Hipotalamo-hipofizės-antinksčių ir kiaušidžių sistemų disfunkcija gali sutrikdyti folikulogenezę, susikaupti maži antraliniai folikulai, kurie labai prisideda prie hiperandrogenizmo vystymosi, anti-Müllerio hormono gamybos ir policistinių kiaušidžių sindromo susidarymo.

Iki šiol dažniausiai naudojami kiaušidžių rezervo būklės įvertinimo ir policistinių kiaušidžių sindromo diagnozavimo parametrai yra kiaušidžių tūrio apskaičiavimas ir antralinių folikulų skaičiaus skaičiavimas. Atrodytų, nėra abejonių, kad kiaušidžių tūris netiesiogiai atspindi kiaušidžių rezervą, nes jis priklauso nuo augančių folikulų skaičiaus, kurį savo ruožtu lemia pirminio telkinio dydis. Tačiau mokslininkai turi skirtingas nuomones, laikydami kiaušidžių tūrį tinkamu policistinių kiaušidžių sindromo diagnozavimo tyrimu. Ir nors kai kurie autoriai teigia, kad kiaušidžių tūris yra labai svarbus diagnozuojant policistinių kiaušidžių sindromą ir prognozuojant atsaką į stimuliaciją, kiti priėjo prie išvados, kad kiaušidžių tūrio nustatymas šiuo atžvilgiu nėra labai informatyvus. Dauguma tyrėjų sutinka, kad mažų antralinių folikulų skaičiaus skaičiavimas yra tikslesnis kiaušidžių hiperandrogenizmo diagnozavimo metodas.

Kiaušidžių tūrio matavimas ir antralinių folikulų skaičiaus apskaičiavimas atliekamas ultragarsiniu kiaušidžių tyrimu (US) ir yra įprastas policistinių kiaušidžių sindromo diagnozavimo metodas. Tačiau 25 % vaisingų moterų, neturinčių klinikinių hiperandrogenizmo simptomų, turinčių normalų menstruacinį ciklą, vizualizuojamas ultragarsinis vaizdas, panašus į policistinių kiaušidžių sindromą. Tai sukėlė abejonių dėl ultragarsinės diagnostikos vertės ir davė pagrindą manyti, kad kiaušidžių tūrio padidėjimas ir struktūros pokyčiai yra tik netiesioginiai policistinių kiaušidžių sindromo požymiai. Literatūroje vis daugiau pranešimų, kad šiuolaikinėje policistinių kiaušidžių sindromo diagnostikoje anti-Miulerio hormono kiekio kraujyje nustatymas yra tikslesnis ir specifiškesnis. Daroma prielaida, kad anti-Miulerio hormono kiekis nepriklauso nuo hipofizės gonadotropinų, staigiai nekinta menstruacinio ciklo metu ir todėl atspindi pačioje kiaušidėje vykstančius procesus.

Pateikti prieštaringi duomenys rodo policistinių kiaušidžių sindromo diagnozavimo sudėtingumą. Šiuo atžvilgiu itin svarbu tinkamai įvertinti šios ligos diagnostinius kriterijus.

Tyrimo tikslas buvo atlikti anti-Müllerio hormono lygio, kiaušidžių tūrio ir antralinių folikulų skaičiaus, kaip policistinių kiaušidžių sindromo diagnostinių kriterijų, lyginamąją analizę.

Valstybinės įstaigos „IPEP“ klinikoje iš viso buvo ištirtos 30 pacienčių, sergančių policistinių kiaušidžių sindromu, nuo 18 iki 29 metų amžiaus (vidutinis amžius 24,4±0,2 metų). Policistinių kiaušidžių sindromo diagnozė nustatyta remiantis Europos žmogaus reprodukcijos ir embriologijos draugijos bei Amerikos reprodukcinės medicinos draugijos Pasaulinio konsensuso kriterijais. Policistinių kiaušidžių sindromo apibrėžimas nustatomas pagal lėtinės anovuliacijos ir kiaušidžių genezės hiperandrogenizmo buvimą. Policistinių kiaušidžių sindromo diagnozės patikslinimas ir patvirtinimas atliktas atlikus papildomą hormonų tyrimą ir ultragarsinį tyrimą. Palyginamąją grupę sudarė 25 pacientės, sergančios kiaušidžių nevaisingumu be chirurginių intervencijų kiaušidėse, kurios anksčiau buvo pakartotinai taikytos priešuždegiminio gydymo kursuose. Vidutinis tirtų pacienčių amžius buvo 26,2±0,2 metų. Kontrolinę grupę sudarė 30 sveikų moterų, kurių amžius 24,4±0,2 metų, kurių menstruacinė funkcija normali ir kurios prieš planuodamos nėštumą siekė išsiaiškinti reprodukcinės sistemos būklę.

Anti-Miulerio hormono kiekis kraujo serume buvo matuojamas 2–3 menstruacinio ciklo dieną ELISA metodu, naudojant komercinį DSL (JAV) rinkinį. Anti-Miulerio hormono rodiklių vertinimas atliktas pagal literatūros duomenis šiais lygiais: < 1 ng/ml – žemas anti-Miulerio hormono kiekis; nuo 1 iki 4 ng/ml – vidutinis anti-Miulerio hormono kiekis; virš 4 ng/ml – aukštas anti-Miulerio hormono kiekis.

Folikulogenezės parametrai buvo stebimi naudojant „Aloka prosound SSD-3500SX“ prietaisą (Japonija). Kiaušidžių tūris buvo apskaičiuotas remiantis trimis matavimais pagal formulę:

V = 0,5236 x I x P x G,

Kur L yra ilgis, W yra plotis, T yra storis. Priklausomai nuo kiaušidžių tūrio, skiriamos trys grupės: kiaušidžių tūris yra mažesnis nei 5 cm3, 5–10 cm3 ir didesnis nei 10 cm3. Savo darbe rėmėmės literatūros duomenimis, pagal kuriuos, priklausomai nuo folikulų skaičiaus, skiriamos trys kiaušidžių grupės: neaktyvios (mažiau nei 5 folikulai), normalios (5–12 folikulų) ir policistinės (daugiau nei 12 folikulų).

Ultragarsinio policistinių kiaušidžių sindromo diagnostinis kriterijus yra kiaušidžių tūrio padidėjimas daugiau nei 9 cm3 ir periferinių hipoechinių darinių (folikulų), kurių skersmuo 6–10 mm, buvimas. Viename pjūvyje, nesant dominuojančio folikulo augimo požymių, turėtų būti bent 8 nesivystantys folikulai.

Gauti duomenys buvo statistiškai apdoroti variacinės statistikos metodais, naudojant standartinį statistinių skaičiavimų paketą. Vidutinių verčių neatitikimų patikimumas nustatytas Stjudento t-testu. Neatitikimai laikyti patikimais, kai p < 0,05. Rodiklių tarpusavio ryšiui tirti naudotas koreliacijos metodas, nustatant koreliacijos koeficientą (r) ir nustatant jo reikšmingumą t-testu, kurio patikimumo lygis yra 95 % (p < 0,05). Duomenys pateikiami kaip X±Sx.

Tyrimo rezultatai parodė, kad kontrolinėje moterų grupėje, neturinčioje reprodukcinės sistemos sutrikimų, anti-Miulerio hormono lygis svyravo nuo 2,1 iki 5 ng/ml ir vidutiniškai siekė 3,6±0,2 ng/ml. Šis rodiklis buvo laikomas norma, kuri sutampa su literatūros duomenimis. Pažymėtina, kad 80 % kontrolinės grupės moterų šio hormono vertės atitiko vidutinį lygį, o 20 % – aukštą. Tuo pačiu metu 93,3 % moterų turėjo normalų (5–10 cm3) kiaušidžių tūrį, o 6,7 % – padidėjusį. 83,3 % kontrolinės grupės moterų antralinių folikulų skaičius buvo vidutinis.

Jaunos moterys, kurioms nustatytas kiaušintakių-pilvaplėvės nevaisingumo faktorius, pagal vidutinius kiaušidžių rezervo parametrus praktiškai nesiskyrė nuo kontrolinės grupės moterų. Mūsų kiaušidžių ultragarsinio tyrimo rezultatai parodė, kad vidutinis jų kiaušidžių tūris statistiškai reikšmingai nesiskyrė nuo kontrolinės grupės (7,6±0,3 ir 6,9±0,2 cm3; p>0,05). Tačiau individualus tyrimas atskleidė didelę pacienčių dalį (16%), kurių kiaušidžių tūris buvo sumažėjęs (< 5 cm3). Normalus kiaušidžių tūris (5–10 cm3) tiriamojoje grupėje buvo 1,5 karto rečiau, o padidėjęs (> 10 cm3) – tris kartus dažniau nei kontrolinėje grupėje. Vidutinis antralinių folikulų skaičius taip pat statistiškai reikšmingai nesiskyrė abiejose grupėse (6,9±0,3 ir 6,2±0,2; p>0,05), nors pacienčių, kurių folikulų skaičius buvo mažas, dalis buvo didesnė, o kurių folikulų skaičius normalus, – mažesnė nei kontrolinėje grupėje. Vidutinis anti-Miulerio hormono lygis nesiskyrė nuo kontrolinės grupės. Vis dėlto 12 % tirtosios palyginamosios grupės AMH buvo mažesnis nei sveikų moterų, o 28 % – viršijo normalias vertes. Galima daryti prielaidą, kad nustatyti kiaušidžių rezervo verčių pokyčiai yra praeities uždegiminių ligų pasekmė.

Tirtoms moterims, sergančioms policistinių kiaušidžių sindromu, padidėjo visi nagrinėjami kiaušidžių rezervo parametrai. Anti-Miulerio hormono lygis buvo 3,5 karto didesnis nei kontrolinėje ir palyginamojoje grupėse ir svyravo nuo 9,8 ng/ml iki 14 ng/ml, o vidutiniškai siekė 12,6 ± 0,2 ng/ml. Kiaušidžių tūris pacienčių, sergančių policistinių kiaušidžių sindromu, buvo 13,9 ± 0,3 cm3 ir buvo statistiškai reikšmingai (p < 0,05) didesnis nei kontrolinėje ir palyginamojoje grupėse (atitinkamai 6,9 ± 0,2 ir 7,6 ± 0,3 cm3). Individuali analizė parodė, kad 21 (70 %) pacientėms, sergančioms policistinių kiaušidžių sindromu, kiaušidžių tūris buvo didesnis nei 10 cm3, o likusioms 9 (30 %) – mažesnis nei 10 cm3, bet didesnis nei 8 cm3. Antralinių folikulų skaičius kiaušidėse pacienčių, sergančių policistinių kiaušidžių sindromu, vidutiniškai siekė 15,9±0,3, o tai taip pat reikšmingai viršijo kitų grupių tirtų moterų rodiklius. Atlikta koreliacinė analizė nustatė tiesioginę koreliaciją tarp anti-Miulerio hormono ir kiaušidžių tūrio (r = 0,53; p < 0,05) bei antralinių folikulų skaičiaus (r = 0,51; p < 0,05).

Taigi, atlikto kiaušidžių rezervo parametrų įvertinimo rezultatai pateikė neginčijamų įrodymų, kad anti-Miulerio hormonas, kiaušidžių tūris ir antralinių folikulų skaičius yra gana informatyvūs tyrimai diagnozuojant reprodukcinę patologiją ir ypač policistinių kiaušidžių sindromą. Gauti duomenys sutampa su literatūroje pateiktų tyrimų rezultatais apie kiaušidžių tūrio ir antralinių folikulų skaičiaus nustatymo svarbą diagnozuojant policistinių kiaušidžių sindromą. Nepaisant to, kiekybinį tokių parametrų nustatymą reikėtų vertinti kritiškai, nes ultragarsas, daugelio tyrėjų teigimu, prastai atspindi antralinių folikulų telkinį, be to, tam reikia patobulinti ultragarso įrangą ir specialisto patirties. Tuo pačiu metu tiksliausiu policistinių kiaušidžių sindromo diagnostiniu tyrimu reikėtų laikyti anti-Miulerio hormoną, kurio lygis, viršijantis 10 ng/ml, gali būti laikomas policistinių kiaušidžių sindromo diagnostiniu kriterijumi.

Medicinos mokslų kandidatė T. L. Arkhipkina. Anti-Müllerio hormono lygio įvertinimas diagnozuojant policistinių kiaušidžių sindromą // Tarptautinis medicinos žurnalas - Nr. 4 - 2012

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]